180276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oleandomicin-származékok előállítására
180.276 lal, N,N*-karbonil-ditriazollal vagy hexahalo-ciklo-trifoszfatriazinnal képzett "kondenzációs terméke". A találmány szerinti előnyös acilezési eljárás abban áll. hogy az /I/, /II/ és /III/ általános képletü vegyületek 4"-aminoprekurzorait egy savakceptor Jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő acilezőszer savkloridiával /vagy bromidjavai/, Savakceptorként előnyösen tercier amint, például alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmazó trialkll-amint, N-metil-anilint, plridint. N-etil-piperidint vagy N-metil-morfolint használunk. Ha oldószerként vizes rendszert használunk, úgy savakceptorként szervetlen bázist, például alkálifém-hidroxit adhatunk a reakcióelegvhez. Magát az acilezési reakciót vizes vagy nemvizes reakcióelegyben végezzük. Vizes rendszerben a reakciót általában 6 és 9 közötti pH értéken 0 0° és 50 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Végbemegy a reakció viz és vízzel nem elegyedő szerves oldószer, például metil-izobutil-keton vagy rövidszénláncu alkil-acetat instabil amulziójában is, ha a reakcióelegy pH-Ját 2 és 4 közötti értékre állítjuk be. Nemvizes reakcióelegyben a reakciót 0 C° és 50 C közötti hőmérsékleten végezzük egy az oldószerben oldódó savakceptor, például tercier-amin Jelenlétében. Előnyösen végezhető a reakció a 4"-amino-származék és a megfelelő acilezőszer savas alakja között karbodiimid Jelenlétében is. Ez a reakció általában szért előnyös, mivel egyszerűen kivitelezhető, a reagensek könnyen hozzáférhetőek es a terméket magas kitermeléssel kapjuk meg. Ha kondenzálószerként karbodiimidet használunk, úgy a reakcióelegyet vizes vagy nemvizes oldószerrel készíthetjük el. Vizes reakció esetén a reakcióelegy pH-Ját általában 5 és 8, előnyösen 6 és 7 közötti értékre állítjuk be. Általában úgy járunk el, hogy a savas reagenst és a karbodiimidet ekvimoláris arányban keverjük egy előnyös oldószerben /például tetrahldrofuránban vagy dioxánban/, majd szobahőmérsékleten hozzáadjuk az elegyhez az amino-makrilidot, amit viz és egy vizzel nem elegyedő szerves oldószerelegyben /például viz es dioxán vagy tetrahidrofurán/ oldottuk rel, Több órán át addig keverjük a reakcióelegyet, mig a reakció teljesen lezajlik. Általában -5 C° és 30 C° között végezzük a reakciót. A legtöbb esetben körülbelül 10 % feleslegben adagoljuk a kondenzálószert» Az acilezett terméket ismert módszerekkel különítjük el. A /IV/ általános képletü vegyületeket a /II/ általános képletü vegyületekből /R^ hidrogénatom és R^ hidroxilcsoport/ állítjuk elő oly módon, hogy a /II/ általános képletü vegyületekben szereplő 9-oxocsoportot 9-bidrazoncsoporttá alakítjuk át,majd a hidrazont salétromsavval reagáltatjuk. Az igy kapott 9-imino-származékot nátrium-bórhidriddel 9-smino-származékká redukáljuk. Részletesebben, úgy járunk el, hogy a megfelelő /II/ általános képletü vegyületet fölös mennyiségű vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk, például T-4 szénatomos alkohollal készült reakcióelegyben 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert és a fölös hidrazint, majd elkülönítjük a terméket. A 9-hidrazon-származékot úgy alakítjuk át 9-imino-szári:aazékká, hogy előnyös oldószerben, például 1-4 szénatomos alkoholban nátriumnitráttal reagáltatjuk 4- és 5 közötti pH értéken 0 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten. Az imint adott esetben ismert módszerekkel elkülönítjük vagy in situ redukáljuk a megfelelő 9-amino-származékká oly 4
