180273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-diszubsztituált 2-pirrolidon-származékok előllítására
180.273 A XXI ős a XXII általános képleten bemutatott l-/alkilezett/-2-pirrolidon-származékokat két reakcióval állítjuk elő, amelyeket az l}-D-/tetrahidro-piran-2,-iloxi-metil/-2-pirrolidon bármely T-csoportot hordozó analóg vegyületével végzünk. Első lépésként előállítjuk a XXV általános képlebü pirrolidon nátrium- vagy litiumsóját oly módon, hogy egy XXV általános képletii vegyület nem reakcióképes szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal, dietoxi-etánnal vagy dioxánnal készült oldatát egy bázissal, mint például n-buti 1-litiummal, fenil-litiummal, vagy előnyösen nátriumhidriddel reagáltatjuk. A sóképzést szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet-intervallumban, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az összes bázisnak reagálnia kell az alkilezési reakció kezdete előtt, amely általában 1-4 órát igényel. Ezt követően előállítjuk a XXI és a XXII általános képleten bemutatott l-/alkil/-2-pirrolidon-származékokat oly módon, hogy a fentiek szerint előállított 2-pirrolidon-litium- vagy -nátriumáét egy, a XXVI általános képleten bemutatott szerkezetű, vagy egy XCH2OH/OY/2 általános képletü alkilezőszerrel reagálhatjuk, ahol az általános képletekben X klór-, jód- vagy előnyösen brómatom; W és Q a fentiekben megadott jelentésű, továbbá ahol Y 1-3 szénatomos alkilcsoporto Az alkilezési reakciónak ezt a második részét általában úgy végezzük, hogy az alkilezőszernek egy előzőleg meghatározott nem reakcióképes szerves oldószerrel, vagy előnyösen egy poláris, aprotikus szerves oldószerrel, mint például dimetil-formamiddal vagy dimetil-acetamiddal készült•oldatát hozzáadjuk a XXV általános képletü pirrolidonnak a fentiek szerint készült nátrium- vagy litiumsójának egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült oldatához, majd szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet-intervallumban addig hagyjuk reagálni a 2-pirrolidon-nátrium- vagy -litiumsóját es az alkilezoszert, amig az alkilezési reakció gyakonlagilag teljesen lezajlik; a reakcióidő általában 16 óra. Az XCHgCH/OY/^ általános képletü alkilezősz'er reakciója után kapott alkilezett 2-pirrolidonokat előállíthatjuk az XCHgCOgEt általános képletü alkilezőszerrel is oly módon, hogy az alkilezés után a keletkező l-/2,-etil-acetát-5-/szubsztituált/-2-pirrolidon észtercsoportját szelektív konverzióval aldehidcsoporttá alakítjuk. Abban az esetben, ha a Q csoportban egy savas hidrogénatom van jelen, úgy az alkilezési reakciót legegyszerűbben úgy végezzük, hogy védjük vagy eltávolítjuk ezt a savas hidrogénatomot. így például, abban az esetben, ha R hidrogénatom, úgy legelőnyösebben egy észter-származékot használhatunk, amelyet a szintetikus reakciósor befejezése után alkálikus hidrolízissel hasíthatunk. Abban az esetben, ha Q egy tetrazol-5-il-csoport, úgy járunk el, hgy a savas hidrogénatomot a fentiek szerint eljárva aci1-oxi-metil-csöpörttál helyettesítjük, de helyettesíthetjük ftálidilcsoporttal ÇDaehne, J. Med. Chem., 13 607,1970; Iaaka és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 24, 102, 1967J, vágy tetrahidro-piran-2-il-csoporttal is. A tetrazol_5-.il-.cspport védésére használt két első csoportot a szintézis /b reakcióegyenlet/ végén alkálikus hidrolízissel hasítjuk, 8
