180273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-diszubsztituált 2-pirrolidon-származékok előllítására
180.273 ■ azok a vegyületek, ahol egy 3*’ß-hidroxil-osoport szerepel a 3 * *oC-hidroxil-csoport helyett a fentiekben ismertetett 6*-karboxi- és a 6*-/tetrazol-5-il/-származékokban, szintén igen előnyös tulajdonságokkal rendelkező termékek. A találmány ezerint a prosztaglandinszerü hatással rendelkező optikailag aktiv vegyületeket hat lépésből álló reakciósorral állitjuk elő, amely reakciók alatt a két oldallánc, azaz azöC- vagy a felső és az CO-vagy az alsó oldallánc hozzákapcsolódik a pirrolidon-gyürühöz. A reakciót rezolvált aminosavval, D- vagy L-glutaminsawal, mint kiindulási vegyülettel kezdjük. Nyilvánvaló, hogy a 2-pirrolidon-gyürü 5-ös szénatomjának abszolút konformációját az dönti el. hogy D- vagy L-glutamlnsavból indulunk-e ki, és ugyanez határozza meg azt, hogy a szintézis végén szükség van-e a rezolválásra. A következőkben ismertetett példák és magyarázatok során a D-konfiguráció kapcsán szemléltetjük az eljárást. Az L-konfigurációju vegyületeket ' L-glutaminsavból kiindulva hasonló reakciókkal állitjuk elő. Az A reakcióegyenletben bemutatjuk azc<-oIdaliánénak a 2-pirrolidon-gyürühöz való kötését. Megjegyezzük, hogy ezen módszerek szerint előállitott XXIV általános képletü pirrolidon-köztes vegyületek csak a 2* és 3* sorszámú szénatomok közötti kémiai kötésben különböznek egymástól. A találmány szerinti végtermékeket a XXIV általános képletü köztes vegyületekből kiindulva a B, C és D reakcióegyenletek szerint állitjuk elő. Az A reakcióegyenlet rövid összefoglalását az alábbiakban ismertetjük: az első reakciólépés során /a/ a D-glutaminsavat metil-D-piroglutamáttá ciklizáljuk, majd a piroglutamátot 5-l>-hidroxi-2-pirrolidonná redukáljuk /Bruckner és munkatársai, Acta Chim. Hung. Tomus, 21, 106, 1959/* A /b/ második reakciólépésben a hidroxi-metil-csoportot a T védővegyülettel védjük; a T bármely olyan csoportot jelent, amely védi a hidroxilcsoportot az alkileződéstől. Ilyen csoport például a benzil-. dimetil-terc-butil-szilil-, acetil-, 1-etoxi-etil-, vagy előnyösen a tetrahidro-piranil-csoport. A /c/ és az /e/ reakciólépés során a XXV általános képletü pirrolidon nátrium- vagy litiumsóját egy XXVI vagy egy XCHgCH/OY^ általános képletü alkilező-Szerrel alkilezzük; az általános képletekben X klór-, jód- vagy előnyösen brómatom; Q egy az aciloxicsoportban 2-5 szénatomot tartalmazó N-/aciloxi-metil/-tetrazol-5-il-c2oport, vagy egy N-/ftálidil/-tetrazol-5-il-, N-/tetrahidro-piran-2- -il/-tetrazol-5-il- vagy tetrazol-5-il-csoport; Y 1-3 szénatom mos alkilcsoport. és ahol W az előzőekben megadott jelentésüeki A /d/ reakciólépés során hasítjuk a T csoportot, a hasitást a : T minőségétől függő módszerrel végezzük. Az /f/ reakciólépés során a XXII általános képletü pirrolidon-származékot magában a reakcióelegyben l-/etan-2*-al/-5-hidroxI-metil-2-pirrolidonná alakítjuk, amely a XXIII képlet szerint a hemiacetál-származékkal /XXIII képletü vegyület/ egyensúlyban létezik. A /g/ reakciólépés tulajdonképpen a biciklo L3,^tQj nonan-5-on egyensúlyban lévő elegyének Witt in-reakciója egy Ph^ PaCH/CH^/^Q általános képletü foszfonáttal, amelynek során az előzőekben megadott jelentésű Q-ról lehasitjuk a védőcsoportot, amiután megkapjuk a megfelelő, XXIV általános képletü 2-pirrolidon-származékot, ahol A egy kettős kémiai kötés. 8
