180161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 35 fok C-nál magasabb olvadáspontú, kristályos, stabilis prosztaglandin f2 alfának szennyezett termékből történő eelőállítására
180161 Az általunk előállított krlstálymódosulat olvadáshője 79-68 mJ/ rác» nil(' as ismertté 10-50 rnJ/mg. Igen kedvező eltérés mutatkozik a kétféle kristálymódosulat h 1 gr os z k ópos s ágában. Az lamert kr is tálymódosulat 75 % relatlv nedvess égtartalmú levegőn a zot ahőméraékleton mintegy 60 másodperc alatt elfolyósodik. A találmány szerinti eljárással nyerhető módosulat eszel szemben azonos körülmények kozott mintegy 900 másodperc alatt folyósoüik el, Így lehetőséget ad arra, hogy hagyományos formulasási módszerekkel gyógyászati készítménnyé alakítsuk. A találmányunk szerinti eljárással előállított kristálymódosulat stabilitása la jobb az ismertnél. Az Ismert módosulat légmentesen lezárt edényben szobahőmérsékleten 6-8 hónap alatt mintegy 10 % hatóanyagtartalom csökkenést mutat. A találmányunk szerinti eljárással előállított módosulat ezzel szemben ilyen körülmények között nem mutat Semmiféle hatóanyagtartalom csökkenést. Annak ellenére, hogy a kétféle kristálymódosulat ilyen nagy mértékben eltérő fizikai és stabilitási tulajdonságokat mutat, nem tudtunk köztük biológiai hatás tekintetében semmi eltérést sem kimutatni, ezért a találmányunk szerinti eljárással előállított kristálymódosulat ugyanúgy alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, mint az ismert krlstálymódosulat, csupán ennek hátrányos tulajdonságait nem mutatja. A találmányunk további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa 530 g olajos, mintegy 90 % PGPp-/ “tartalmú szennyezett PG]?2 !.. -t feloldunk 1,65 liter 0,8 molos nátrium-hidrogén-karbo*nát-oldabban, és a kapott oldatot két Ízben 1,65 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált vizes oldatot vízzel 66 literre hígítjuk, és pH-ját 0,45 liter 2 n nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal 5,17-re állítjuk ba. Az erősen opálos oldatot 4 6- ra pihentetés után nyomószürőn, két réteg Seitz-lapon szíirjük. Tiszta szürletet kopunk. Ebben 7 kg nátrium-kloridőt oldunk, majd az oldatot 0,38 liter 2 n nátrium-hidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával pH = 3-ra savanyítjuk. Olajos fázisként kiválik a tiszta PGPgg . A kétfázisú rendszert 2 Ízben 7 liter etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vizmentesitjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 260 g bepárláai maradékot kapunk. A bepárlási maradék 100 g-ját 100 ml vízmentes etanolban oldjuk, az oldatot egy órán át hagyjuk állni, majd vákuumban annyi etanolt párolunk le róla, hogy a maradék 115 g legyen. A bepárlási maradékot néhány magas olvadáapontu PGiV/ oltokristály* lyal beoltjuk, és +10 °C-on 24 órán át kristályosodni hagyjuk. ' Ennyi idő alatt az oldat fele általában kristálymasagává alakul. Ha még csak kevesebb van a rendszerben, akkor a +10 °C— on történő kristályosítást tovább folytatjuk. Az oldat mintegy felének kristályosodása után a kristályosítást +25 °C-on folytatjuk a teljes anyagmennyiség kikristályosodásáig, A kapott kristálymasszat 300 ml vízmentes diizopropiléterben szuszpendáljuk, a -szuszpenziót 0 °c~on egy napig pihentetjük, majd vízmentes körülmények között szűrjük és szárítjuk. 85 g fehér, kristályos PGFg -t kapunk. Op.* 50 °0. Az anyalugok, illetve diizopropiléteres oldatok további PGP2(, mennyiséget tartalmaznak. Vákuumban történő bepárlásukkal 5
