180135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált 11-alkilén morfantridinek előállítására
180135 n/ lj-Klór ~5,6-dihidro-morf ant r idln-6,11-dion 5,0 Ç /12 ,6 TiiTiT.61/ 9-amino-5,6-dihidro-morfantridin-6,11- diont hozzáadjuk 120 ml vis és 120 ml tömény kénsav keverékéhcs, és erős keverés közben 0-5°-on hozzácaepegtetjük 0,87 g /12,G mmól/ nátrium-nitrit 10 ml viszel készült oldatát, majd a keverést 0-5°-on további két éa fél óra hosszat folytatjuk. Ezután a fölös salétromsav elbontására kevés kai*bamidot adunk hozzá, majd 120 mmól frissen készített réz/I/-klorid katalizátort tömény sósavban adunk hozzá, mire nitrogénfejlődés következik be. A keverést 30 percig szobahőmérsékleten, majd egy óra hosszat 100°-on való melegítés közben tovább folytatjuk, majd szobahőmérsékletre való lehűlése után a reakciókeveréket jeges vizbe öntjük és egyenként 300 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mosva, szárítva és bepárolva 1?9 g 9-klór-5,6-dihidro-morfantridin-6,ll-diont kapunk. Olvadáspontja 265-267* c/ Az 1. példával analóg módon végzett további reakciók Az 1. çêlda b/ szakasza szerint cisz, transz-9~klór-ll-ciano-metilen-5,6-dihidro-morfantridin-6-ont állítunk elő. Olvadáspontja 250-255°* Az 1. çélda a/ szakasza szerintcisz,transz-9-klór-ll-ciano-metilen-6-/4-metil-piperazin-l-il/-morfantridin.0,5 HpO-t állitunk elő. Olvadáspontja 90-95°* á A cisz,transz-izomerek szétválasztására etanolból frakcionáltan kristályosítunk: nehezebben oldódó frakcióként először a tiszta cisz-izomer kristályosodik ki /kovasavgél-vékonyrétegen krómatográfáivá és 95:5 arányú toluol-metanol eleggyel futtatva, nem-poláris alkotórészként kapjuk/. Olvadáspontja 173-174°. A klóratom 9-helyzetét a cisz-izomer röntgen-szerkezetelemzésóvel mutatjuk ki. d/ cisz,transz-3-, illetve 8-Klór-ll-ciano-metilén-6- -/4-meti.l-piperazin-l-il/-morfantr idin A kiindulási vegyületként használt 2-klór-antrakinonból' az I. irodalmi adat /L. H. Werner és munkatársai, J. Lled.Chem., 8, 74 /1965/7 szerint gyürütágitással kapott monoklór-5,6-dihidro-morfantridin-6,11-dion-izomerkeverék /ebben a keverékben lényegileg 3 különféle klórozott izomer van/ az I. irodalmi adat állításával ellentétben, frakcionált kristályosítással nem volt szétválasztható. /Az I. irodalmi adatban megadotthoz hasonló olvadáspontu két frakciót sikerült ugyan elkülöníteni, de ezek a 270 MHz-nél vizsgált magmágneses rezonancia spektrum adatai szerint 2-3 izomer keverékei voltak. /Ezért az izomereket tovább feldolgoztuk és csak az utolsó lépésben hajtottuk végre a szétválasztást./ Az 1. példával analóg szintézis A karbonil-olefinezéssel monoklór-ll-ciano-metilén-5,6- -dihidro-morfantridin-6-on-izomerkeveréket kapunk. Olvadáspontja 148-151°. A lényegileg 6 izomerből álló /ezt kovasavgél vékonyréteg-kromatográfiával 85:15 arányú toluol-metanol eleggyel, a cisz,transz-izoméria megkettőzésével mutattuk ki/, 95-99° olvadáspontu végterméket etanolból való át kristályosítás után kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografálva és 95:5 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel eluálva, egyes frakciókká dusitjuk. Ezáltal poláris és kevésbé poláris részekként a 11.
