180135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált 11-alkilén morfantridinek előállítására
180135 Ennek megfelelően a találmány gyógyszerkészítmény előállítására is vonatkozik, amely a szokásos hordozó-, higltóazereken kívül hatóanyagként egy I általános képletü vegyületet, ennek tiszta cisz- vagy transz-izomerjét vagy farmakológiallag elfogadható savaddlciós sóját tartalmazza. A gyógyszerkészítményeket a hagyományos hordozóanyagokkal vagy higitóazerekkel és a szokásosan alkalmazott technikai segédanyagokkal a kívánt alkalmazási módnak megfelelőén a beadásra alkalmas adagolási egységekké szokásos eljárásokkal dolgozhatjuk fel, A szokásos szilárd vagy folyékony gyógyszeralakok, például tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, drazsék vagy oldatok alkalmazhatók. Ezeket szokásos módon, különösen összekeveréssel állíthatjuk elő. Embereknél 10-100 rag-os adag vehető figyelembe. Ilyenkor a hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal, például talkummal, arab mézgaval, nádcukorral, tejcukorral, gabona vagy kukoricakeményitővel, burçonyaliszttelj niagnézium-sztearáttal, alginátokkal, tragantmezgával, karragonattal, polivinilalkohollal, polivinilpirrolidonnal? vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokkal, nedvesítő-, diszpergaló-, emulgáló- és/vagy tartósítószerekkel dolgozzuk Össze. /L.G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics/. Az igy kapott gyógyazerkéazitmények a hatóanyagot rendszerint 0,001-99 mennyiségben tartalmazzák. Az előnyös gyógyszerkészítmények perorális beadásraalkalmas alakban vannak. Ilyen adagolási alakok például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy késleltetett hatású alakok. Figyelembe vehetők a paréntorális gyógyszerkészítmények, például injekciós oldatok is. További gyógyszer-alakként megemlítjük a végbélkúpot. A következő példák a találmányt közelebbről ismertetik. A hőmérsékleti adatokat Gelcius-fokban adjuk meg. 1. példa cisz- és transz-ll-ciano-metilén-6-/4-raetil-piperazin-1- -1l/-morfantridin a/ 20,0 g /öl mmól/ ll-ciano-metilén~5,6-dihidro-morfantridin-G-on cisz,transz-izomer keverékéhez 160 ml foszfor-oxikloridot és ml N,IT-dimetil-anilinb adunk, és a reakciókeveréket nitrogenatmoszférában 4 óra hosszat vísszafolyatás közben forraljuk^ majd ólajszivattyu vákuumában a fölös foszfor-oxikloridot es dimetil-anilint teljesen ledesztilláljuk. A maradékot metilén-klorid és viz között megosztjuk, a vizes fázist metil én-klóriddal még kétszer extraháljuk, és az egyesített' szerves fázisokat hig sósavval, majd vízzel alaposan mossuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva, 20,8 g y 97 %/ 6-klór-11-ciano-mebilén-moifantridint kapunk. A termék a további feldolgozáshoz elegendően tiszta. 20,8 g /79 mmól/ 6-klór-ll-ciano-metilén-morfantridinhez GO ml N-motil-piperazint adunk és nitrogénatmoszférában 5-5 óra hosszat 110°-on keverjük. A sötét, homogén reakciókeveréket lehűlése után jeges vízbe öntjük, és a kivált sárgás szinü nyers terméket a ll-ciano-mebilén-6-/4-metil-piperazin-l-il/-morf antr idint szűréssel elválasztjuk. Vákuum-szár ítésze [erényben szárítva és a nyers terméket etanolból akt ívsz én hozzáadásával át kristályos itva 19»5 g / 75 c<>/ sárga ll-ciano-metilén-6-/ 4-metil-piperazín-l-il/-morfantridint cisz,transz-izomer alak-11
