180124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxo-szubsztituált prolin merkaptoacil-származékainak előállítására
180124 nyösen körülbelül 15 - 200 mg diuretikumot tartalmaz. A találmány szerinti veeyületekkel kombinálva használható diuretikumokra példaként a tiazid-diuretikumok, klór-tiazid, hidroklór-tiazid, flumetiazid, hidroglumetiazid, bendroflumetiazid, metklotiazid, triklór-metiazid, politiazid vagy benztiazid, valamint etakrinsav, ticrinafen, klór-talidon, furodemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid és spironolakton, valamint ezen vegyületek sói említhetők. Az I általános képletü vegyületek vérnyomáscsökkentő készítményekként tablettákként, kapszulákként vagy elixirekként formázhatok szájon át való beadásra, vagy steril oldatokként vagy szuszpenziókként parenteralis beadásra. Körülbelül 10-500 mg I általános képletü veeyületet vagy ezek keverékét elegyítjük valamilyen fiziológiásán elfogadható töltőanyaggal, hordozóval, segédanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálószerrel, Ízesítőszerrel, stb. a gyógyszerészeti gyakorlat által ajánlott egységdózis formába. Az ezen készítményekben lévő hatóanyag mennyisége annyi, hogy az alkalmas dózis a fentebb jelzett tartományba esik. Az eljárás részleteit a különböző reakciók bemutatására szolgáló következő példákkal szemléltetjük. Ezek a példák a találmány előnyös megvalósításai, és modellül szolgálnak a találmány szerinti más vegyületek előállításához is. A hőmérsékleteket mindenütt °C-ban adjuk meg. 1. példa l-/5-Acetiltio-l-oxo-propil/-^-oxo-L-prolin. a/ N-/Benziloxi-karbonil/-4-hidroxi-L-prolin. 26,5 g /0,2 mól/ 4-hidroxi-L-prolint és 32,8 ml /0,23 mól/ klór-hangyasav-benzil-észtert reagáltatunk 200 ml viz és 100 ml aceton elegyében 20 g /0,2 mól/ kálium-hidrogén-karbonát és 69,2 g /0,50 mól/ kálium-karbonát jelenlétében. A reakcióelegyet 90 ml tömény sósav felhasználásával dolgozzuk fel a Can. J. Biochem. and Physiol. 37» 584 /1959/-ben leírtak szerint, igy N-/benziloxi-karbonil7-4-hidroxi-L-prolint kapunk. Ezt ciklohexi1-aminna 1 reagáltatva a ciklohexil-ammóniumsó képződik. Kitermelés 69 g: olvadáspont: 193 - 195 °C. A sóból 34 g-ot semlegesítünk 1 n sósavoldattal, igy 27 g szabad savat kapunk színtelen, üvegszerü anyagként. _ _70° /c = 1: kloroform/. b/ N-/Benziloxi-karbonil/-4-oxo-L-prolin. 21»5 g /0,081 mól/ N-/Benziloxi-karbonil/-4-hidroxi-L-prolint oxidálunk 1,2 liter acetónban 83 ml kénsavas 8 n krómsav oldattal a J.A.C.S. 79» 189 /195^/-ben leírtak szerint. A krómsók ezt követő szűrésének megkönnyítésére 30 g Celit-et /diatomaföld/ adunk az acetonos oldathoz az oxidálószer hozzáadása előtt. Levegő keverést alkalmazunk. A reacióelegyet szűrjük, és az acetonos szürletet körülbelül 300 ml-re bepároljuk, majd 1 liter kloroformmal hígítjuk. Az oldatot 300 ml telitett nátrium-klorid oldattal mossuk /négyszer/, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószer eldesztillálása után 22,8 g N-/benziloxi-karbonil-4-oxo-L-prolint kapunk, amelyet 50 ml éterből 150 ml hexánnal'kicsapva kristályosítunk. így 17,2 g /81 %/ terméket kapunk. Olvadáspont 99 -101 °C. = +17° /c = 1* kloroform/. 4
