180089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid [16Ó, 17-b]- ciklohexén- és- naftalin-21-karbonsavak és alkilésztereik előállítására
11 180 089 12 9. példa 9—Fluor—11 -hidroxi-, 5’-dimetü-3,20-dioxopregna-l, 4-dieno-[16u, 17-d] ciklohex-4’-én-21- karbonsav-metilészter 4,9 g 9—fluor—\\ß, 21-dihidroxi-4’, 5’-dimetil-3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno[16a, 17-d]-ciklohex-4’-én és 1,1 g rézacetát 800 ml metanollal készült oldatát az 1. példa első szakasza szerint levegővel reagáltatjuk, mire a kiindulási anyagként használt szteroid 21-aldehid-származékát és 21, 21-dimetilacetál-származékát körülbelül ekvimolekuláris arányban tartalmazó 5,0 g terméket kapunk. A fenti reakció szerint előállított 4,5 g szilárd terméket 250 ml vízmentes diklórmetán és 250 ml vízmentes metanol elegyében szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 7,0 g aktivált mangándioxidot, 4,0 ml jégecetet és 700 mg káliumcianidot, és nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A kapott szuszpenziót kovaföldágyon át szűrjük, és 9:1 arányú kloroform—metanol-eleggyel mossuk. A szüredéket és a mosófolyadékokat egyesítve és vákuumban bepárolva, 5,6 g szilárd terméket kapunk, ezt 9:1 arányú kloroform—hexán-elegyében feloldjuk, és az oldatot 100 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az eluálásra 9:1 arányú kloroform—hexán-elegyet használva, 4,2 g terméket kapunk. Ebből 1,5 g-ot aceton és hexán elegyéből átkristályosítva, 900 mg analitikai tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 256—258°. 10. példa 9—Fluor—11 -hidroxi-’, 5’-dimetil-3,20-dioxopregna-1, 4-dieno[16a, 17-d]ciklohexén-21-karbonsav-etüészter A) 9 — Fluor — ll/?-hidroxi-4’, 5’-d i m et i 1 3, 20-dioxo-pregna-l, 4-dieno[16a, 17-d] ciklohex-4’-én-2 1- karb o n s av 2,5 g 9—fluor—ll/?-hidroxi-’, 5’-dimetil-3,20- dioxo-pregna-l, 4-dieno[16«, 17-d]ciklohex-4’én-21-karbonsav-metilészternek 110 ml metanol és 200 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához hozzáadunk 10 ml vízben oldott 640 mg káliumhidroxidot, és nitrogénatmoszférában 1,0 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5%-os sósavval megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt szuszpenziót vízzel keverve és szűréssel elválasztva, 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 234— 238°. A szüredéket vákuumban bepárolva, 4:1 arányú kloroform—metanol-eleggyel mosva és az oldószereket ledesztillálva, maradékként 1,4 g, a cím szerinti vegyület hidrátját kapjuk. Olvadáspontja 215—240°. B) 9 — Fluor — 11^0 -hidroxi -4’, 5’-d i - metil -3,2 0- dioxo-pregna-l, 4-dien o - [1 6 «, 17-d] ciklohex-4’-én-21- karbonsav-etilészter 235 mg 9—fluor-ll/5-hidroxi-4’, 5’-dimetil-3,20- -dioxo-pregna-1, 4-dieno[16«, 17-d] ciklohex-4’-én-21-karbonsav 5,0 ml vízmentes diklórmetánnal készült szuszpenziójához egymás után hozzáadunk 0,5 ml trietilamint és 0,068 ml pivaloilkloridot. A keletkezett oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 0,116 ml vízmentes etanolt adunk hozzá. 3 óra elteltével a reakcióelegyet 50%-os sósavval megsavanyítjuk, majd vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatografálással tisztítva, 97 mg cím szerinti vegyületet különítünk el. Olvadáspontja 198—200°. 11. példa 9—Fluor—11 -hidroxi-’, 5’-dimetü-3,20-dioxopregna-l, 4-dieno[16a, 17-d]ciklohex-4’-én-21- karbonsav-(l, l-dimetil-etil)-észter A 19. példa A) szakasza szerint előállított 700 ml 9—fluor—ll/l-hidroxil-4’, 5’-dimetil-3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno[16<*, 17-d]ciklohex-4’-én- 21-karbonsav 12 ml izobutilént és 0,7 ml kénsav—foszforsav katalizátort tartalmazó 60 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát (a katalizátort úgy állítjuk elő, hogy 96%-os kénsavhoz foszforpentoxidot adunk) autoklávban szobahőmérsékleten 24 óra hosszat reagáltatjuk, majd a fölös 'zobutilén eltávolítására vízmentes nitrogénárrmot vezetünk át az oldaton, és a reakciókeveréket telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A szteroidot kloroformmal extrahálva különítjük el, a kloroformos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott 760 mg maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografalva, 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Aceton és hexán elegyéből átkristályosítva, olvadáspontja 209—210°. 12. példa 9—Fluor—11 -hidroxi-3,20-dioxo-pregra-l, 4- dieno [16a, 17-d]ciklohex-4’-én-21-karbonsav(2, 2-dimetil-propü)-észter 400 mg vízmentes neopentilalkoholt és 5,0 mg nátriumcíanidot tartalmazó 2,0 ml vízmentes dioxánban feloldunk 25 mg 9—fluor—ll/?-hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno [16a 17-d] ciklohex-4’-én-21-karbonsav-metilésztert, és az oldatot vízmentes körülmények között 2,0 óra hosszat visszafolyat ás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etilacetát és kloroform elegyéből átkristályosítva 23 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 288° (bomlik; az elszíneződés az olvadáspont elérése előtt kezdődik). 13. példa 9—Fluor—V, 2’, 3’, 4’-tetrahidro-llß-hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l, 4-dieno [16 , 17-bj naftalin-21-karbonsav-metilészter A) 9 — Fluor-ll-|íhidroxi-3,20-díoxo-pregna-1’, 4’, 16-trién-21-kar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
