180042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
11 180042 12 aktiv vegyület steril oldatait állítjuk elő, az oldatok pH- ját előnyös értékre állítjuk be, vagy pufferezzük. Intravénás adagoláshoz olyan készítményt állítunk dő, amely izotóniás. Ahogy azt a fentiekben közöltük, a találmány szerinti eljárással előállított baktériumellenes vegyületeket felhasználhatjuk az ember a vegyületekre érzékeny mikroorganizmusok okozta fertőzéseinek kezelésére. A készítményt előíró orvos meghatározza az egy adott beteg számára szükséges dózist, ami a beteg korától, súlyától, az egyes betegek egyéni reagálásától, továbbá a beteg tüneteinek természetétől és súlyosságától függ. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket általában orálisan használjuk, naponta és testsúlykilogrammonként 10 mg és 200 mg közötti mennyiségben. Parenterális adagoláshoz naponta és testsúlykilogrammonként 10 mg és 400 mg közötti mennyiségű hatóanyagot használunk. Ezek az adatok csupán szemléltető jellegűek, egyes esetekben ezen határokon kívül eshetnek a szükséges dózisok. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek és ezek sói jelentős mértékben gátolják a mikrobiális ß-laktamäz enzimek aktivitását, továbbá fokozzák a (í-laktám típusú antibiotikumok (penicillinek és cefalosporinok) baktériumellenes hatását számtalan mikroorganizmussal, különösen a ß-laktamáz enzimet termelőkkel szemben. Azt, hogy a találmány szerinti IA általános képletű vegyületek fokozzák a ß-laktäm típusú antibiotikumok hatását, bizonyíthatjuk olyan kísérletekkel, amelyben meghatározzuk a vizsgált antibiotikum legkisebb növekedésgátló koncentrációit önmagában, továbbá meghatározzuk egy IA általános képletű vegyület legkisebb növekedésgátló koncentrációját szintén önmagában. Ezeket az értékeket azután összehasonlítjuk azokkal a legkisebb növekedésgátló koncentrációkkal, amelyet az adott antibiotikum és az I általános képletű vegyület kombinációjával kaptunk. Abban az esetben, ha a két vegyületet tartalmazó 5 készítmény baktériumellenes hatása jelentősen nagyobb, mint amit az egyes összetevők külön-külön mért hatásából jósolhatnánk, akkor hatásfokozódásról beszélünk. A több vegyületet tartalmazó kombinációk legkisebb növekedésgátló koncentrációit a Barry és 10 Sabath módszerrel határozzuk meg [Manual of Clinical Microbiology, kiadó: Lenette, Spaulding és Traunt, 2. kiadás, 1974, American Society for Microbiology]. A 2. táblázatban adjuk meg azoknak a kísérleteknek az eredményeit, amelyek szemléltetik, hogy a 2,2-di- 15 metil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid növeli az ampicillin biológiai hatását. A 2. táblázat adataiból kiderül, hogy az ampicillin és a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-1,1-dioxid legkisebb növekedésgátló koncentrációja 19 ampicillin-rezísztens Staphylococcus aureus törzs- 20 zsel szemben 200 fxg/ml. Ugyanakkor az ampicillin és a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid keverékeinek legkisebb növekedésgátló koncentrációja 1,56 jig/ml és 3,12 ug/ml. Ez más szóval azt is jelenti, hogy míg az ampicillin legkisebb növekedésgátló koncentrációja 25 19 Staphylococcus aureus törzzsel szemben 200 ug'ml, addig 3,12 frg/ml 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid jelenlétében ez a legkisebb növekedésgátló koncentráció 1,56 ug/ml-re csökken. A 2, táblázat más adatai szerint az ampicillin baktériumellenes hatása 30 26 ampicillin-rezisztens Haemophilus influenzae törzszsel, 18 ampicillin-rezisztens Klebsiella pneumoniae törzzsel és 15 anaerob Bacterides fragilis törzzsel szemben fokozódik a találmány szerinti egyik vegyület jelenlétében. 2. táblázat A penam-3-karbonsav-l,l-dioxid hatása az amplicillin baktériumellenes aktivitására Mikroorganizmus Törzsek száma Az ampicillin legkisebb növekedésgátló koncentrációja A penam-3-karbonsav -1,1-dioxtd legkisebb növekedésgátló koncentrációja (fzg/ml) Az ampicillin és a penam-3-karbonsav-1,1- -díoxid együttes legkisebb növekedésgátló koncentrációja (jxg/ml) ampicillin penam-3-karbonsav-l,l-dioxid Staphylococcus aureus 19 200 200 1,56 3,12 Haemophilus influenzae 26 200 >200 0,78 3,12 Klebsiella pneumoniae 18 >400 50 6,25 6,25 Bacteroides fragilis 15 50 50 1,56 0,78 3.táblázat A penam-3-karbonsav-l,l-dioxid hatása a penicillin G baktériumellenes aktivitására Mikroorganizmus Törzsek száma A penicillin G1 egkisébb növekedésgátló koncentrációja (líg/ml) A penam-3-karbonsav-l,l-dioxíd legkisebb növekedésgátló koncentrációja (|ig/ml) A penicillin G és a penam-3-karbonsav-1,1- -dioxid együttes legkisebb növekedésgátló koncentrációja (lig/m 1) penicillin G penam-3-karbonsav-í,l-dioxid Staphylococcus aureus 20 200 200 3,12 6,25 Haemophilus influenzae 25 50 100 0,78 1,56 Klebsiella pneumoniae 24 400 50 25 12,5 Bacteroides fragilis 15 25 50 1,56 0,39 6
