180041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású 2-(4-furoil-piperazin-1-il)-4-amino-6,7-dimetoxi kinazolin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 180041 LEÍRÁS |Éi Bejelentés napja: 1977. IX. 19. (Pl—591) Nemzetközi osztályozás: NSZO3 C 07 D 405/14 Elsőbbsége: 1976. IX. 20. (724 707) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. V. 28. Megjelent: 1984. VIII. 31. í Szabadalmi Tjf Feltaláló : Hammen Philip Dietrich vegyész, East Lyme, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas : Pfizer Inc., New York, N. Y. Amerikai Egyesült Államok Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású 2-/4-furoil-piperazin-l-iI/-4amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-származékok előállítására 1 2 A találmány vérnyomáscsökkentő hatású 2-(4-furoiI~piperazin-l-il)-4-amino-6,7-dímétoxi-kinazolin-származékok előállítására szolgáló új eljárásra vonatkozik. A 3 511 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban már leírtak néhány módszert 2-(4-helyettesített-piperazin-l-il)*4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-származékok előállítására. Ezek szerint például a) 2-klór-4-aminö-6,7-dimetoxi-kinazolint megfelelő 1-helyettesített piperazinnal reagálta inak, vagy b) egy 2-(4-helyeuesített-piperazin-l-il)-4-klór-ó,7-dimetoxi-kinazolint ammóniával reagáltatnak vagy c) egy 2-(l -piperá2inil)-4-amino-6,7-dtmetoxi-kfnazolint alkileznek, alkanoileznek, aroileznek vagy alkoxíleznek. A 3 669 968 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 2-{4-helyettésitett-píperazin-l-il)-4- '5 -amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolifiok előállítását ismertetik, amely szerint 2-kIór-4-amino-6,7,8-trimetoxÍ*kifiazolint megfelelő 1-helyettesített piperazinnal reagáltatnak. 0 A J 51 080 877 sz. japán szabadalmi leírás 2-(4-furofl-píperazin-1 -íl)*4-amíno-6,7-dimetoxí-kínazolm előállítását ismerteti, l-(2-furoil)-piperazin és 4-amino-6,7-dimetoxí-kinazolin reagál tatásával. Ezt a reakciót magas hőmérsékleten végzik, akárcsak a fentiekben leírt amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti a) 25 eljárást, ezért mindkét módszer hátránya, hogy túlságosan energiaigényes. A 3 935 213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerek szerint a 2-(4-helyettesített-piperazin-l-il)-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolinokat és a megfelelő 6,7,8-trimetoxi-kinazolinokat úgy állítják elő, hogy 1. a megfelelő 4,5-dimetoxi-helyettesített- vagy a 3,4,5-trimetoxi-hélyettesített-2-amino-benzonitríleket bizonyos 1,4-diszubszti- 5 tuált piperazinokkal reagáltatják, vagy 2. megfelelő 4,5-dimetoxi- vagy 3,4,5-trimetoxi-helyettesitett-2-amino-benzamidint ugyanolyan 1,4-diszubsztituált piperazinokkal hoznak reakcióba. A fent említett ismert eljárásoknak legnagyobb hátid ránya az alacsony kitermelés, ezért célul tűztük ki jó kitermelésű eljárás kidolgozását. A találmányunk tárgya új eljárás (I) általános képletű 2-(4-furoil-piperazin-l-il)-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-származékok előállítására, ahol R1 furíicsoportot jelent. Az eljárásra az jellemző, hogy egy mól mennyiségű (II) képletű reagenst, ahol R2 egy —CN csoportot képvisel, mólegyenértéknyi mennyiségű R'M általános képletű reagenssel, ahol R* jelentése furil-csoport és M jelentése Li vagy Na, lénye- 20 gében vízmentes körülmények között, valamely, a reákcióval szemben közömbös szér ves oldószer jelenlétében —80 °C és 65 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és a kapott reakcióelegyet hidrolizáljuk. Az eljárás egy előnyös foganatosítást módjánál olyan R'M általános képletű kiindulási anyagot használunk, amelynek képletében M lítiumot képvisel és a reakciót —60 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás jól alkalmazható az (I) általános képletű vérnyomáscsökkentő hatású vegyüle- 10 tek előállítására, különösen pedig azoknak a vegyüte-180041
