180037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izo eugenol dimérek származékainak előállítására

18003"7

Az alkotórészek feloldása után az oldatot G 3-as keresztmetszetű üvegszűrő alkalmazásával leszűrjük, majd nitrogén-atmoszféra alatt ampullákba betöltjük; intravénás alkalmazás céljára 2 ml-es infúziós alkalmazás céljára, mint kiegészítőt 5 ml-es ampullákba.

A 14. példában megadottakkal hasonló módon az alkotórészeket szitáljuk, vízzel pasztává dolgozzuk fel, granuláljuk, majd szárítjuk és szitáljuk, végül tablettákká préseljük.

14. példa

10 000 db tabletta (mindegyik 50 mg hatóanyagot tar- 10 talmaz) előállítása Összetétel :

N-[5-[( 1 «,2 3,3«)-1 -et il-5-hidroxi-6-metoxi-2- -metil-indán-3-il]-2-hidroxi-3-metoxi-fenil-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amin

500 g 15

tejcukor

1700 g

kukoricakeményítő

90 g

polietilénglikol 6000

90 g

talkum

90 g

magnéziumsztearát

30 g 20

Eljárás:

A poralakú alkotórészeket egy 0,6 mm-es fonalközi távolságú szitán átszitáljuk. Majd egy megfelelő keverőben a hatóanyagot tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével elkeverjük. A kémé- 25 nyítő másik felét 50 ml vízzel szuszpendáljuk, majd 190 ml vízben levő polietilénglikol 80 °C-os oldatához öntjük. Az ily módon nyert pasztát a por alakú többi alkotórész keverékéhez adjuk, majd granuláljuk, adott esetben további vízmennyiséget adunk hozzá. A granu- 30 látumot 12 órán át 30 °C-on szárítjuk, 1,2 mm fonalközi távolságú szitán átvisszük és végül 7 mm átmérőjű tablettákká préseljük.

15. példa 35

10 000 db kapszula (mindegyik 50 mg hatóanyag tartalommal) előállítása Összetétel :

N-[5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofurán-2-il)-2-hidroxi-3-metoxi-fenil-metil]-N-(2-hidroxi-etil)-benzil-ammónium-klorid 500 g

tejcukor 2800 g

talkum 200 g

Eljárás:

A 12. példában leírt módszer alapján a megfelelő nagyságú zselatinkapszulákat töltőgép alkalmazásával 350 mg keverékkel töltjük.

16. példa

40

45

50

10 000 db tabletta (mindegyik 50 m hatóanyagot tartalmaz) előállítása Összetétel:

N-{5-[(la,2ß,3a)-l-etil-5-hidroxi-6-metoxi-2-metil-indán-3-il]-2-hidroxi-3-metoxi-fenil-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-N-butil-amin

700 g

kukoricakeményítő

1000 g

magnéziumsztearát

90 g

mannit

100 g

mikrokristályos Kieselsav

100 g

laktóz

350 g

Eljárás:

55

60

65

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (IV) vagy (V) általános képletű izoeugenol dimérek származékainak és savval képzett sóinak — ahol a képletben

R1 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, előnyösen i-propil-csoport, továbbá n-butil-csoport, i-butil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal, előnyösen klóratommal helyettesített fenilcsoport, előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport,

R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R4 jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituensként hidroxilcsiportot tartalmazhat, előnyösen metil-, etil-, 2-hídroxi-etil-, propil-, i-propil-, butil-, vagy t-butil-csoport, továbbá allilcsoport vagy benzilcsoport —

előállítására, azzaljellemezve, hogy az (I) vagy (JI) képletű izoeugenol dimért egy (III) általános képíetű — ahol a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — oxazolidinnel reagáltatjuk, és a kapott bázist kívánt esetben savval sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofurán-2-il)-2-bidroxi-3-metoxi-fenil-metil]-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy dehidrodiizoeugenolt 3-metil-l,3-oxazolidinnel reagáltatunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[5-(l«,2ß,3a)-l-etil-5-hidroxi-6-metoxi-2-metil-indán-3-il)-2-hidroxi-3-metoxi-fenil-metil]-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy diizoeugenolt 3-metil-l,3-oxazolidinnel reagáltatunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofurán-2-il)-2-hidroxi-3-metoxi-fenil-metii]-N,N-bisz(2-hidroxi-etil)-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy dehidrodiizoeugenolt N-(2-hidroxi-etil)-1,3-oxazolidinnel reagáltatunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil -benzofurán -2-il) -2 -hidroxi -3 -metoxi -fenil -metil] - -N-(2-hidroxi-etil)-N-benzil-amin előállítására, azzaljellemezve, hogy dehidrodiizoeugenolt 3-benzil-l,3-oxazolidinnel reagáltatunk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-{5-[(la,2ß,3a)-l-etil-5-hidroxi-6-metoxi-2-metil-indán-3-ii]-2-hidroxi-3-metoxi-fenil-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-N-butil-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy diizoeugenolt 3-butil-l,3-oxazolidinnel reagáltatunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofurán-2-il)-2-hidroxi-3-metoxi-fenil-(3-klór-fenil)-metil]-N-(2-hidroxi-etil)-N-benzil-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy dehodrodiizoeugenolt 2-(3- -klórfenil)-3-benzil-l,3-oxazolidinnel reagáltatunk.

5