179989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás intravénás beadásra alkalmas, R-(+)-1-(1-fenil-etil)-1H-imidazol-5 karbonsav-etilészter tartalmú gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 179989 Bejelentés napja: 1979. IX. 13. (JA—855) Elsőbbsége: 1978. IX. 14. (942 236 szám) Amerikai Egyesült Államok Nemzetközi osztályozás : NSZO3 A 61 K 47/00 A 61 K 31/415 A 61 K 9/08 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. V. 28. Megjelent: 1984. V. 31. I Szabadalmi Tár. . j Feltaláló: Szabadalmas: Mesens Jean gyógyszerész, Geel, Belgium Janssen Pharmaceutica N. V., Turnhoutsebaan, Belgium Eljárás intravénás beadásra alkalmas, R-(+)-l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav-etilészter tartalmú gyógyászati készítmények előállítására 1 A találmány új, intravénás beadásra alkalmas, etomidát tartalmú javított gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az etomidát, amely kémiailag R-(+)-l-(l-fenil-etil)-lH-imidazol-5-karbonsav-etilészter rövid hatású hipnotikus szer, amely az l-(l-fenil-alkil)-lH-imidazol-5-karbonsav-alkilészterek közé tartozik. A vegyületeknek ezzel a csoportjával foglalkozik a 3 354 173 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. További, részletesebb adatok találhatók, elsősorban az etomidát hipnotikus tulajdonságával kapcsolatban az Arzneimittel-Forschung 21, 1234 (1971) folyóiratban. Az utóbbi időben azt találták, hogy az etomidát tartós érzéstelenítő hatással is rendelkezik, és ennek következtében felhasználható a klasszikus inhalációs érzéstelenítők, így a nitrogén-oxid, haloetán és hasonló vegyületek helyettesítésére [Acta anaesth. béig., 28, 107 (1977) és ibid. 28,115 (1977)]. Nyilvánvaló, hogy az etomidátot rövid hatástartama miatt, amennyiben tartós fájdalomcsillapítóként kívánjuk felhasználni, egy adott intervallumon belül, ismételten vagy folyamatosan kell adagolni annak érdekében, hogy a beteg szervezetében a gyógyszer hatásos szintjét fenn tudjuk tartani. Ez úgy érhető el, hogy az etomidátot előre meghatározott időközökben intravénás injekcióként adagoljuk. Az ezzel kapcsolatos fejlesztés egyik legfőbb problémája olyan alkalmas gyógyszerkészítmény kidolgozása volt, amely felhasználható a fenti célra. Nyilvánvaló, hogy a szóban forgó készítménynek teljes mértékben alkalmasnak kell lennie intravénás adagolásra. Ezen felül, 2 a készítménynek stabilnak vagy stabil komponensekből könnyen és gyorsan előállíthatónak kell lennie. Az ilyen készítmények előnyösen a hatóanyag normál, vizes infúziós folyadékkal, például konyhasó-oldattal, glükózoldattal vagy ezek elegyével készült oldatai. A korábban ismert készítmények egyike sem elégíti ki teljesen ezeket a követelményeket. Az etomidát csak kismértékben oldható semleges vizes közegben. Oldhatósága lényegesen jobb savas közegben vagy szerves oldószerben, például alkoholban vagy kloroformban [lásd Arzneimittel-Forschung, 21, 1234 (1971)]. Az irodalomban az etomidát-tartalmú készítményeknek két olyan típusát írták le, amelyek hasznosítják az utóbbi tulajdonságokat. A készítmények első típusa, amely az Arzneimittel Forschung 21, 1234 (1971) folyóiratban kerül ismertetésre, 60%-os vizes propilén-glikol oldattal készült etomidát-bázísú oldatot tartalmaz. A készítmény ebben a formában nyilvánvalóan nem alkalmas intravénás infúzió céljára, különös tekintettel igen nagy propilén-glikol koncentrációjára. Az oldatot normál infúziós folyadékkal hígítva azonban csapadékkiválás léphet fel, ami csak úgy kerülhető el, hogy az oldatot hosszú időn keresztül erőteljesen keverjük és gondoskodunk arról, hogy az oldat végső etomidát-koncentrációja 0,5 mg/ml alatt legyen. Ezen kívül azt találták, hogy ha az etomidátot propilén-glikolban tárolják, bizonyos mértékű átésztereződés megy végbe. Egy az Anaesthesiology and Resuscitation 106, 1, Berlin—Heidelberg—New York (1977) szakkönyvben 5 10 15 20 25 30 179989
