179987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citromsav-származékok előállítására
11 179987 12 7. példa 105 g (—)-treo-epoxi-akonitsav-monohidrátot 150 ml víz és 43,0 ml tömény sósav elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben 50 g nátrium-kloridot adunk és a reakcióelegyet 12 órán át 70 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet a 6. példában leírt módon dolgozzuk fel, két részletben ( +)-treo-klór-citromsavat kapunk. 1. rész: op.: 138—140 C°; [ixfê = +6,650 (c=2,0, víz); kitermelés: 55,2g. 2. rész: op.: 138—140 C°; [«]£= +6,55° (c=2,0, víz); kitermelés: 23,0g. A szilárd anyagot etilacetátos átkristályosítása után a termék analitikai tisztaságú mintáját kapjuk. Op.: 140,5—142C°. [<x]2i= +6,9 C° (c=2,0, víz). 8. példa 8,1 g (+)-eritro-epoxi-akonitsav és 45 ml —15 g nátrium-kloridot tartalmazó — sósav oldatát 25 percen át 78 C°-on és 20 percen keresztül 80 C°-on melegítjük. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradék nyers (—)-eritro-klór-citromsavból és nátrium-kloridból áll. A szerves anyagot glim-ben oldjuk, az oldatot szűrjük, szárítjuk és bepároljuk. A termék etilacetát-széntetraklorid elegyből történő kristályosítása után 7,4 g gyakorlatilag tiszta (—)-eritro-klór-citromsavat kapunk. Op.: 133,5—135 C° ; [a]“=2,2° (c=2,0, víz). 9. példa 9,5 g (—)-eritro-epoxi-akonitsavat a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,6 g (+)-eritro-klór-citromsavvá alakítunk, op.: 132—134 C°. A kapott klór-citromsav átkristályosítása után 5,3 g analitikai tisztaságú anyagot kapunk. Op.: 133,5—135 C°; [(*]“= =+2,2° (c =2,0, víz). 10. példa 87,0 g transz-akonitsavat részletekben 70,0 g nátrium-hidroxid és 200 ml víz oldatához adunk. Az elegyet lehűtjük és az 1. példában leírt módon klórozzuk. A képződő ( ±)-treo-klór-citromsav-p-lakton-dinátriumsó oldatot a fölös mennyiségű klórtól megszabadítjuk, majd — 10 C°-ra hűtjük és 40,0 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az oldatot keverjük és az elegyet hűtéssel 20 C°nál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtés közben 42 ml tömény kénsavat adunk hozzá. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A képződő szilárd anyagot etilacetát-széntetraklorid elegyből kristályosítjuk. 67,8 g (+)-treo-epoxi-akonitsavat kapunk. Op.: 169—172 C°. Az anyalúgokból 8,85 g második generációt (op.: 167—170 C°) kapunk. 11. példa Az alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség (mg) ( —)-treo-klór-citromsa v 50 Polivinilpirrolidon 2 Mikrokristályos cellulóz 10 Szilíciumdioxid 1 Magnézium-sztearát 1 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (la) képletű citromsav-származékok és a megfelelő (Ib) képletű treo- (+1 akt on ok és gyógyásza tilag alkalmas sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a) egy (Ib) képletű ( ±)-treo-lakton előállítása esetén, egy trialkálifém- vagy trialkáliföldfém-cisz- vagy -íransz-akonitát vizes oldatát klórral vagy hipoklórossavval reagáltatjuk és a kapott (Ib() általános képletű (+)-treo-kIór-citromsav-[í-lakton sót (mely képletben M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfém) valamely savval reagáltatjuk; vagy b) (la,) képletű ( ±)-treo-klór-citromsav előállítása esetén, egy (Ib) vagy (Ib,) képletű vegyületet hidrolizálunk; vagy c) egy (la) képletű vegyület előállítása esetén, epoxiakonitsavat valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémkloriddal vizes oldószerben egy sav jelenlétében hasítunk; vagy d) egy (Ia2) képletű (+ )-eritro-klór-citromsav előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben M' jelentése alkálifém és R jelentése hidrogénatom vagy M') valamely alkáliföldfém-kloriddal vizes oldószerben valamely sav jelenlétében hasítunk; majd kívánt esetben egy kapott (la) vagy (Ib) képletű (+)-treo-citromsav-származckot vagy (la) képletű (±)-eritro-citromsav-származékot optikailag aktív antipódokra szétválasztunk és a kívánt antipódot izoláljuk; vagy kívánt esetben egy kapott (la) vagy (Ib) képletű vegyületet gyógyászatban alkalmas sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1979. november 28.) 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (± )-treo-epoxi-akonitsavat (±)-treo-klór-citromsawá alakítunk. (Elsőbbség: 1978. december 26.) 3. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (±)-eritro-epoxi-akonitsavat (+ )-eritro-klór-citromsawá alakítunk. (Elsőbbség: 1978. december 26.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (+)-treo-epoxi-akonitsavat (-)-treo-klór-citromsawá alakítunk. (Elsőbbség: 1978. december 26.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (—)-treo-epoxi-akonitsavat (+)-treo-klór-citromsavvá alakítunk. (Elsőbbség- 1978. december 26.) 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (—)-eritro-epoxi-akonitsavat (+)-erítro-klór-citromsawá alakítunk. (Elsőbbsége: 1978. december 26.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
