179986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo- triazin- származékok előállítására
5 179986 6 etildiizopropilamin, dimetilamin, piridin, alkálifémhidroxidok stb.) alkalmazhatunk. Amennyiben a reakciót folyékony bázis jelenlétében végezzük el, ez az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót célszerűen kb. —10 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0—10 C -on hajthatjuk végre. Eljárásunk b) változata szerint a (IV) általános képletű vegyületek ciklizációját önmagában ismert módon kb. 50—200 C°-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 100— 150 C°-on végrehajtott melegítéssel végezhetjük el. A reakciót oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Amennyiben a reakciót oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében végezzük el, reakcióközegként aromás szénhidrogéneket (pl. benzol, toluol vagy xilol), klórozott szénhidrogéneket (pl. kloroform), alkoholokat (pl. butanol vagy izobutanol), étereket (pl. dioxán-dibutiléter vagy dietilénglikoldimetiléter), dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot stb. vagy ezek elegyek alkalmazhatjuk. Nyilvánvalóan olyan oldószereket alkalmazhatunk, melyek forráspontja a reakcióhőmérsékletnél magasabb vagy az oldószer forráspontján visszafolyató hűtő alkalmazás mellett történő forralás közben dolgozunk. Oldószerként előnyösen dimetilformamidot vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettől függ és általában 15 perc és 18 óra közötti érték. Amennyiben az előnyös kb. 100—150 C°-os hőmérséklet-tartományban dolgozunk, a reakcióidő kb, 0,25—12 óra, előnyösen 0,25—2 óra. Amennyiben oldószerként valamely alkoholt alkalmazunk, az átésztereződés elkerülése céljából olyan alkoholt kell alkalmaznunk, mely a kiindulási anyag alkoholkomponensének megfelel. Az eljárás másik előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót bázis jelenlétében végezzük el; ily módon a hőmérséklet lényegesen alacsonyabb értéken tartható. A reakciót ekkor kb. 0—80 C°-on végezhetjük el. Bázisként szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidok mint pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid; alkáliföldfémhidroxidok pl. báriumhidroxid vagy kalciumhidroxid ; karbonátok pl. káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát; vagy hídrogénkarbonátok pl. nátriumhidrogénkarbonát) vagy szerves bázisokat (pl. dimetilamin, trietilamin, etildiizopropilamin stb.) alkalmazhatunk. Amennyiben bázis jelenlétében dolgozunk, a reakciót megfelelő oldószerben vagy oldószer-elegyben végezzük el. Szervetlen bázisok felhasználása esetén célszerűen víztartalmú oldószer-elegyben, illetve viz jelenlétében kétfázisú rendszerben (pl. metilénklorid—víz-elegy) dolgozhatunk. Amennyiben a fentiekben említett észterezést szándékosan elő kívánjuk idézni, előnyösen bázis jelenlétében dolgozhatunk. Eljárásunk e) és f) változata szerint az (la) illetve (Ib) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű vegyületek reakcióját önmagukban ismert módszerekkel iners oldószerben (pl. aceton, metanol, tetrahidrofurán, dimetilformamid, hexametilfoszforsavtriamid stb.) savmegkötőszer (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát, trietilamin, etildiizopropilamin stb.) kb. 0—50 C°-on, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. Ezen eljárásváltozatok előnyös foganatosítási módja szerint acetonban káliumkarbonát jelenlétében szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok részben új és részben ismert vegyületek. Ismertek az R3 helyén diallilamino-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek. Az R3 helyén 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-l-iI- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. E vegyületek előállítása ismét vegyületek előállításával analóg módon történik. Két előállítási eljárást az A-reakciósémán tüntetünk fel. A részletesebb reakciókörülményeket a példákban ismertetjük. A (IV) általános képletű vegyületek szintén újak és előállításuk találmányunk tárgyát képezi. E vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű klórhangyasavészierrel reagáltatunk. A reakciót az (la) és (III) általáros képletű vegyületek reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek sóikká alakíthatók. A sóképzéshez szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidokat mint pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid; alkáliföldfémhidroxidokat pl. (kalciumhidroxid) vagy szerves bázisokat (pl. monoalkilaminok mint pl. metilamin; dialkilaminok pl. dimetilamin; trialkilaminok pl. trietilamin; bázikus aminosavak pl. arginin; piperidin; aza-b ciklo-oktánok vagy -nonánok pl. 3-aca-bicikIo-[3.2. Ijoktán vagy 3-azabiciklo[3.2.2]nonán) alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek sóit továbbá más sókká is alakíthatjuk. A sók közül az (I) általános képletű vegyületeknek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sói különösen előnyösek. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszantartó értékes értágító és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek és a véredények állapotával összefüggő hipertónia kezelésére vagy perifériás vérátáramlási zavarok esetében értágítószerként alkalmazhatók. A vérnyomáscsökkentő hatást az alábbi teszttel igazolhatjuk: Az artériás vérnyomást oszcillometriásan és a szívfrek /enciát palpatóriásán mérjük. Az alap-értékek meghatározása után a teszt-vegyületet gyomorszondán keresztül egy éjjelen át éheztetett kutyáknak beadjuk. Az egyes dózisokat egy napos időközökben kumulatívan adagoljuk. Az artériás vérnyomást és a szívfrekvenciát az egyes adagok beadagolása után 0,5,1,1,5, 3, 6 és 22 órával megmérjük. A kísérleti állatok viselkedését a kísérlet ideje alatt, majd az utolsó adagolás után 2 napig megfigyeljük. A vérnyomáscsökkentő hatást az alábbi módszerrel ébren levő spontán hipertóniás patkányokon is meghatározzuk. A szisztolés vérnyomást és a szívfrekvenciát a tesztvegyület beadása előtt kétszer megmérjük. A tesztvegyületet nyelőszonda segítségével naponta kétszer — reggel és délután — adagoljuk. Mindkét paramétert az adagolás után 1, 3, 6 cs 24 órával megmérjük és a kontroli-értékekhez viszonyított százalékos változást kiszámítjuk. \ szisztolés vérnyomást patkányok farok-artériáján közvetett módon, Gerold és tsai módszerével [Helv. Physiol. Acta 24, 58—69 (1966); Arzneimittelforschung IS, 1285—7 (1968)] mérjük. Az alábbi táblázatokban az N-(5-diallilamino-2-oxo-2 H-[l ,2,4]oxadiazolo-[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamidra kapott eredményeket foglaljuk össze, melyek 5 kísérlet állagértékei. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
