179984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1, 3- dihidro- spiro [benzo(c)tiofén]- származékok előállítására
15 179984 16 számított: C =77,62%; H=7,49%; N=4,53%; talált: C =77,63%; H=7,67%; N=4,35%. 21. példa 3-(3,4-diklór-fenil)-l ,3-dihidro-l '-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] (2,35 g), 7 g 85%-os kálium-hidroxid, 30 ml etilén-glikollal készített szuszpenzióját 160 °C-on kevertetjük 30 percig. Az elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és háromszor 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a nyers amint kristályos maleáttá alakítjuk éterben. Az elegyet metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk és így rombusz alakú 3-(3,4- -diklór-fenil)-l ,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l ,4'-piperidinj-maleát kristályokat kapunk. Op.: 192—193 °C. Termelés: 77%. Analízis a C1SFI, 7C12NS.C4H404 képlet alapján: számított: C =56,65%; H=4,54%; N=3,00%; Cl=15,20%; talált: C =56,75%; H=4,51%; N=2,88%; Cl = 14,91%. 22. példa 1,5 g, a 21. példában kapott 3-(3,4-diklór-fenil)-l,3- -dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] szabad bázis, 1,3 g y-klór-4-fluor-butirofenon-etilénketál, 0,9 g káliumjodid, 0,9 g nátrium-hidrogénkarbonát, 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készített elegyét 80 °C-on 16 óráig kevertetjük. Az elegyet jeges vízzel hígítjuk és háromszor CH2Cl2-vel extraháljuk. A CH2C12-os oldatot kálium-karbonáttal szárítjuk, vákuumban olajos maradékká koncentráljuk. A tisztítást alumíniumoxid/éter oszlopkromatografálással végezzük és éteres hidrogénbromidos kezelés nyomán kristályos hidrogénbromidot kapunk, miközben a ketál-gyűrű lehasad. A szemcsés hidrogénbromidot metanolból és éterből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk. A termék 3-(3,4-diklór-fenil)-l'-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-hidrobromid. Termelés: 60%. Analízis a C2gH26CI2FNOS.HBr képlet alapján: számított: C=56,47%; H=4,57%; N=2,23%; talált: C =56,43%; H=4,59%; N=2,31%. 23. példa 2 g, a 21. példa szerint előállított 3-(3,4-diklór-fenil)-l,3-dihidro-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin] szabad bázis. 1,8 g y-klór-4-fluor-butirofenon-etilénketál, 0,9 g nátrium-hidrogénkarbonát, 0,9 g kálium-jodid 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készített elegyét 80 °C-on 16 órán át kevertetjük. A lehűtött elegyet vízzel és éterrel hígítjuk és a rétegeket elválasztjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban olajos maradékká pároljuk be. A nyers terméket alumíniumoxid/éter rövid oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Éterrel eluáljuk és ily módon halványsárga olajat kapunk, amelyet éterben kristályos maleátjává alakítunk. Aceton és éterből történő átkristályosítás után 116—119 °C-on olvadó 3-(3,4-diklór-fenil)-! '-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-l ,3-dihidro-spiro [benzo(c)tiofén-1,4 '-piperidinj-etilénketál-maleátot kapunk. Termelés: 62%. Analízis a C30H30Cl2FNO2S.C4H4O4 képlet alapján: számított: C =60,52%; H=5,08%; N=2,08%; talált: C=60,53%; H=5,05%; N = l,86%. 24. példa a) IC,5 g, az 1 a) példában kapott 4-(2-fluor-fenil)-4- -hidroxi-l-metil-piperidin, 10 g p-fluor-benzil-merkaptán, 18 ml bór-trifluorid-éterát és 10 ml jégecet elegyét 60—65 °C-on 16 órán át kevertetjük. A feleslegben levő reagenseket csökkentett nyomáson 100 °C-on eltávolítjuk és az olajos maradékot 0,5 n sósav és 200 ml éter feleslegével eldörzsöljük. A fehér csapadékot 2 óra múlva 5—10 cC-on leszűrjük és meglúgosítjuk. Ily módon a kívánt 1 érmékét kapjuk. Az olajos amint éterben kristályos m: leátjává alakítjuk, metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk és így 123—125 °C-on olvadó 4-(4-fluor-benzil- tio)-4-(2-fluor-fenil)-1 -metil-piperidin-maleát színtelen prizmákat kapunk. Termelés: 50%. Anal zis a C19H21F2NS.C4H404 képlet alapján: számítctt: C=61,45%; H=5,61%; N=3,12%; talált: C=61,71%; H=5,75%; N=3,15%. b) Nátrium-metilszulfinil-metid-oldatot készítünk 0,87 g nátrium-hidrid 80 ml dimetilszulfoxidban 80 °C-on 30 percig történő melegítésével. Az oldatot ezután 8,9 g, a 27 a) példa szerint előállított 4-(4-fluor-benzil-tio)-4-(2-fluor-fenil)-l-metil-piperidin szabad bázissal kezeljük 20 ml dimetilszulfoxidban, több mint 2 percig, majd 15 percig 80 °C-on kevertetjük az elegyet, mielőtt jeges vízre öntjük. Az elegyet háromszor extraháljuk netilén-kloriddal, az összeöntött metilén-kloridos old ltot vízzel mossuk és szárítjuk, majd olajos maradékká sűrítjük. A nyers terméket alumíniumoxid/éter oszlopon oszlopkromatografálással tisztítjuk és az öszszeöntött lefolyó folyadékokat besűrítve sűrű olajat kapunk, amely hűtés hatására kristályosodik. Éter és pentán elegyéből átkristályosítva hosszú tűket kapunk, melyek 109—110 °C-on olvadnak. A termék 3-(4-fluor-fenil)-] ,3-dihidro-l '-metil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]. Termelés: 83%. Analízis a ClsH20FNS képlet alapján: számított: C=72,81%; H=6,43%; N=4,47%; F =6,38%; talált: C=73,05%; H=6,31%; N=4,58%; F =6,23%. 25. példa 3,6 g, a 24. példa szerint előállított 3-(4-fluor-fenil)-l ,3- -dihidrc -1 '-metil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin], 2,1 g klórhangyasav-fenilészter 100 ml metilénkloriddal készítet elegyét szobahőmérsékleten 64 óráig kevertetjük. Az oldatot 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepároljuk és így kristályos maradékot kapunk, amely 198—200 °C-on olvad. A nyers terméket aceton és pentán elegyéből átkristályosítva 200—201 °C-on olvadó 3-(4-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l'-fenoxikarbonil-spiro[benzo(c)tiofén-l,4'-piperidin]-t kapunk Termelés: 87%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
