179982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalkán- és azacikloalkán- származékok előállítására
3 179932 4 Biel és munkatársai a 3 301 862 és a 3 350 403 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban általánosságban utalnak az (V) általános képletnek — ahol R' és R2 valamelyike vagy mindkettő benzilcsoport is lehet — megfelelő közbenső termékekre. Ez az utalás, amint az alábbiakból ki fog tűnni, jelentősséggel bír a jelen találmány szempontjából, minthogy a találmány szerinti új vegyületek elvileg ennek az idézett igen tágkörű megállapításnak a körébe esnek. Biel és munkatársai azonban nem ismertetnek egyetlen olyan vegyületet sem, amelyben a benzilcsoport a fenilgyűrű 2- vagy orto-helyzetében áll és nem is utalnak ilyen vegyületek lehetőségére ; az egyetlen ténylegesen leírt, benzilcsoportot tartalmazó vegyületek e leírásban a 4-(3-benzil-fenil)-4-hidroxi-piperidin. Ezzel szemben azt találtuk, hogy a benzilcsoportnak a 2- vagy orto-helyzetben való jelenléte döntő fontosságú a vegyület biológiai aktivitása, különösen az antidepresszáns hatás szempontjából. Emellett az idézett leírásban semmilyen utalás nincs arra, hogy miképpen lehetne előállítani olyan, a fenti igen széleskörű általános képlet körébe eső vegyiileteket, amelyek a benzilcsoportot a 2- vagy orto-helyzetben tartalmazzák. Hasonlóképpen, Biel és munkatársai a 3 221 017 és a 3 221 018 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban általánosságban utalnak a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő 1,2,5,6-tetrahidropiridin-származékokra — ezekben is szerepel a benzilcsoport R1 és R2 meghatározásában — mint 4-aril-piridin-származékok előállítása során felhasználható közbenső termékekre. E szabadalmi leírásokban azonban — hasonlóképpen a fentebb említett 3 301 862 és a 3 350 403 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokhoz — egyetlen olyan vegyület sincs leírva, amely a jelen találmány körébe esik és utalás sem található ilyen vegyületek lehetőségére; az egyetlen ilyen típusú közbenső termék, amely e vegyületekhez hasonlónak tekinthető, a 4-(3-benzil-fenil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin, amely a benzilcsoportot a fenilgyűrű 3-helyzetében tartalmazza. Emellett ez a szabadalmi leírás sem utal e közbenső termékekkel kapcsolatban semmilyen biológiai aktivitásra. Az idézett Biel-féle szabadalmi leírásokból, például a 3 221 018 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. hasábjának 14—18. soraiból kitűnik, hogy az ott ismertetett eljárásokban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő vegyületek, amelyek vagy a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők és jól ismert anyagok, vagy pedig az eddigi technikai ismeretek alapján könnyen előállítható termékek, egyáltalán nem alkalmasak a jelen találmány szerinti új vegyületeknek vagy azok közbenső termékeinek az előállítására. A jelen találmány a csatolt rajz szerinti (VII) általános képletű azacikloalkán- és azacikloalkén-származékoknak — e képletben X jelentése egy —C—R4 általános képletű csoport vagy —C — atom, Y abban az esetben, ha X —C—R4 általános képletű csoportot jelent, egy —(CH2)n-csoportot, ha pedig X —C= atomot jelent, egy =(CH)—(CH2)n_r c'Söpörtot képvisel, R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, —(CH2)p—C6H4R' általános képletű fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot, hidroxilcsoportot, —(CH2)p—CO—C6H4R’ általános képletű benzoil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoportot, a cikloalkilgyűrűben 3—6 szénatomos cikloalkiI-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot, feniloxi-karbonil-csoportot, benzoilcsoportot, benzoiloxi-csoportot vagy (VIII) általános képletű csoportot jelent (mint ez utóbbiban, mint pedig a fentebb említett —C6H4—R1 csoportban az R1 szubsztituens a fenil-gyűrű bármely szubsztituálható helyzetében állhat), R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, 1—2 szénatomos alkoxicsoportot, rövidszénláncú alkilcsoportot, hidroxilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom vagy egy —OR5 általános képletű csoport, R5 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos acilcsoportot, benzoilcsoportot vagy cikloalkil-gyűrűben 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkanoii-csoportot képvisel, m jelentése 1 vagy 2, n jelentése 1 vagy 2, m+n jelentése 3 vagy 4, p jelentése 1, 2, 3 vagy 4 — és gyógyászati szempontból elfogadható savadd íciós sóiknak az előállítására vonatkozik. Felöleli a találmány azoknak a (VIF) általános képletű vegyületeknek az előállítását is, ahol R' jelentése az R-rel jelölt csoportokon kívül formil- és 3-fenoxi-propilcsoport, R5" jelentése pedig az R5-tel jelölt csoportokon felül 1—4 szénatomos alkilcsoport. Előnyös biológiai tulajdonságaik folytán a fenti meghatározás körében különösen előnyösek azok a (VII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxilcsoportot képvisel. Ezek körén belül is kiemelkedően előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében X —C—H csoportot képvisel. A találmány szerint előállítható vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására alkalmas savakként szervetlen savak, mint sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és perklórsav, továbbá szerves savak, mint borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav és oxálsav említhetők. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek körében egyesek a többiekét meghaladó farmakológiai aktivitással rendelkeznek. A farmakológiailag kevésbé aktív vegyületek azonban szintén előnyös termékek, mint kiindulási anyagok farmakológiailag aktívabb vegyületeknek az előállítására, amint ez a leírás további részeiből ki fog tűnni. A találmány szerinti új vegyületek előállítására például az alább ismertetett módszerek alkalmazhatók: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
