179973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-2H- pirrolo [3,4-g] kinolin származékok előállítására
179973 cjg keverjük, rjiajd híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk. ‘A lúgos oldatot többször kloroformmal éxtraháljuk. Á kjoroformos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-pldatjaj mossuk és sűrítjük. A kloroformot lépárolva 4ÖQ mg kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 190—196 °C (bomfás). Az anyag kloroformos oldatát 30 g Florísilen kromátografájíjuk, eluenské^t növekvő mennyiségű metanolt (2—5%) tartalmazó kloroformot használva. Az oszlopról eluált második főkomponens transz-dl-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,-9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolinból áll. E vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert leporoljuk. A majradékot éterből átkíjstálypsítva transz-d[l-5-metiÍ-4,4a,5,6,7,8,8a,^-oktahidrp-áM-pirrolp[3,4- -gjkinolint kapunk; olvadáspont 200—222 °C (Sómíás). A kitermelés 80 mg. Elemi analízis: számított : 'C 75,74% ; H 9,53% ; N 14,72% ; talált: C 75,88%; H 9,28%; N 14,55%. A fenti módszert alkalmazva transz-dr-2-acetiI-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirroIőt3,4-gJ- kino|int (4,8 g) Jhíg vizes nátrium-hidföxid-pldat.tal hidrolizálunk. A kapott transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,- 8a,9-qktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolipt Florisíléh kromatografálva tisztítjuk, növekvő mennyiségű metanolt (2—10%) tartalmazó kloroformmal eluálva. A TLC szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és belőlük az oldószert íepáróljuk. A maradékot metai^pl/éter oldószerkeverékbői átkristátyosítva 245 mg kristályos transz:d!-5-n-propií-4J4a,5,6,7,8;8a,9-o){tah'idro-2H-pirrolo[3,4-gjkinolint kapunk; olvadáspont Ï69— 17? -C (bomlás); NMR (mágneses magrezonancia) csíjcspk 52, 384,és £10 cps-riçï (CDCl3-ban). Elérni analízis: számított : C 64,65%; H 7,84%; N,8,38%; talált : C 64,40%; H 7,62%; N 8,12%. 4. példa transz-dl-5-n-Propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrplo[3,4-g]kinolin előállítása A transz-dl-2-acetil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin terméket (a 2. példából) 20 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 3 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 65 percig keverjük. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és többször kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. A kloroform lepárlása után kapott maradék rétegkromatogramja egy nagyobb foltot mutat. A transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolint tartalmazó maradékot éterben oldjuk és feles mennyiségű éteres maleinsavoldattal kezeljük. A kapott maleátot szűréssel elválasztjuk és éter/metanol oldószerkeverékből átkristályosítjuk. A transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin-maleát olvadáspontja 168—170 °C (bomlás); a kitermelés 215 mg. Az I általános képletű vegyületek Parkinson-kór kezelésére való használhatóságát vizsgálva azt találtuk, hogy hatással vannak a 6-hidroxi-dopaminnal károsított patkányok forgási viselkedésére. E próbában Ungerstedt és Arbuthnott [Brain Res. 24, 485 (1970)] szerint előkezelt pátkanyokat alkalmazunk, melyeknél á substantia hígra és neostriatum ágytörzsi magokat elroncsoltuk. Dopamin-agonista vegyületék hatására a patkányok 5 körbe forognak, a károsított oldallal ellentétes irányban. Egy latencia-periódus után, amely vegyületről vegyületre változik, 15 percén át számoljuk a forgások számát. Patkányok forgási próbájában az egyes jellemző I általános képletű vegyületekkel kapott eredményeket 10 az I. táblázatban közöljük. E vegyületeket vízben oldjuk és a vizes oldatokból 1 mg/kg dózist injektálunk intráperitoneálisáh à patkányba. E táblázatban az 1. oszlop a vegyület nevét, a 2. oszlop a forgó magatartást mutató kísérleti állatok százalékát és a 3. oszlop a 15 latencia-periódus után az első 15 percben megfigyelt forgások számát mutatja. ' ' 1. táblázat Vegyület neve Forgó viselkedést mutató patkányok Forgások átlagos száma/patkány transz-dl-5-n-propil-4,4á‘,5,'6|7,8,8á,9--oktáhídro-2H-pirrolo[3,4’-g]kiholin-maleát 100 169 tränsz-dl-5-metii- ~-4,4a,5,6,7Í8,8a,9--oktáhidró-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin-maleát 33 20 35 Az I általános képletű vegyületek prolaktin-inhibitorokként is hásználhatók és mint ilyehek, nemkívánatos tejtérmelés, mint szülés utáni tejkiváiasztás és téjcsurgás kezelésére alkalmazhatók. Betegségeknél, ahol a’pro- 40 Iaktiriszint csökkentése kívánatos,’ az I általános képlétű vegyületek prolaktin-gatiását a" következő eljárással mutatjuk ki. • -Sprague Dawley törzsű, körülbelül 200 g-os felnőtt hím patkányokat szabályozöttán megvilágított (fény 45 reggel 6 órától este 8 óráig), légkondicionált helyiségben tartunk, szabványos laboratóriumi eleséggel táplálunk és ivóvízzel korlátlanul ellátunk. Minden patkánynak 2,0 mg rezerpin vizes szuszpenzióját adjuk be intraperitoneális injekció alakjában 18 órával a vizsgá- 50 landó vegyület beadása előtt. A rezerpin-kezelés célja, hogy a prolaktin-szintet egyenletesen magas szinten tartsuk. A vizsgálandó vegyületeket 10%-os etanolban oldjuk és intraperitoneálisan, 0,5—5 mg/kg dózisokban befecskendezzük az állatokba. Minden vegyületet min- 55 den dózisszinten 10 patkányból álló csoportoknak adunk be, és a 10 kezeletlen hím állatból álló kontroll csoportot azonos mennyiségű 10%-os etanollal kezeljük. A kezelés után 1 óra múlva az összes állatot lefejezéssel megöljük és szérumuk 150 pd-es alikvotjaiban 60 meghatározzuk a prolaktin-szintet. A kezelt és a kontroll patkányok prolaktin-koncentrációja közötti különbséget elosztva a kontroll patkányok prolaktin-koncentrációjával, megkapjuk a prolaktinkiválasztás I általános képletű vegyületek okozta gátlá- 65 sának százalékát. E gátlási százalékokat a 2. táblázat 5
