179972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrobenzoxocin- és cisz-hexahidro- dibenzo-piranon- származékok előállítására
5 179972 6 vagy jéggel hígítjuk és a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint benzollal vonjuk ki. Az így előállítható benzoxocinszármazékokat, és alumínium-halogeniddel való kezelés útján 6a,10a-transz-hexahidro-dibenzo-piranon-származékokká való átalakításukat a 4 054 583 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli. A benzoxocinszármázékok is átalakíthatok a megfelelő 6a,10a-cisz-hexahidro-dibenzo-piranonokká katalizátorokkal, mint ón(IV)-kloriddal kezelvç. Mint látható, ilyen benzoxocinszármazékok képződnek a találmány szerinti eljárás kezdeti szakaszában. Szükség esetén az ilyen közbenső termékek izolálhatok és tisztíthatok a cisz- vagy transz-hexahidro-dibenzo-piranonokká való későbbi átalakításhoz, de előnyösebb egyszerűen a találmány szerinti (I) általános képletű cisz-hexahidro-dibenzo-piranonszármazékokat előállítani, és azután az ilyen cisz-izomereket megfelelő transz-izomerekké átalakítani a 4 054 582 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. A találmány szerint előállított dl-cisz-hexahidro-dibenzo-piranont halogénezett szénhidrogén-oldószerben alumínium-halogeniddel, mint alumínium-bromiddal vagy alumínium-kloriddal reagáltatva teljes epimerizálódás következik be és kizárólag a megfelelő dl-transz-hexahidro-dibenzo-piranon jön létre. Például ha dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,- 8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont — amely 80—85%-os kitermeléssel állítható elő a találmány szerinti eljárással — körülbelül 3—4 mólfeleslegű alumínium-kloriddal reagáltatjuk diklór-metánban, mintegy 25 °C-on, kizárólag dl-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, azaz nabilon képződik. Mint említettük, az ilyen transz-hexahidro-dibenzo-piranonok különösen alkalmasak szorongás és depresszió kezelésére. A következő részletes példák tovább ismertetik a találmány szerinti eljárást. Kiindulási anyag előállítása 4-(l-Hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-on 80 ml 2%-os vizes ecetsavoldatban 10,0 g 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-metoxi-l,4-ciklohexadiént oldunk és az oldatot 2 órán át 25 °C-on keverjük. A savas oldatot diklór-metánnal extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 7,3 g 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-ont kapunk. Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13): 8 5,80 (t, 1H), 1,90 (s, 1H, OH), 1,33 (s, 6H), m/e: 154 (M+). 1. példa 2,7-Dihidroxi-5-izopropilidén-9-(l,l-dimetil-heptil)--2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l-benzoxocin 2,36 g 5-(l,l-dimetil-heptil)-rezorcint 1,85 g 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-ont tartalmazó 50 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot keverjük és szárazjég/etanol fürdőben lehűtjük —22 °C-ra. A hideg oldathoz keverés közben, cséppenkérit, 2 perc alatt 2,5 ml ón(IV)-kloridot adunk. A hozzáadást követően a reakciókeveréket azonnal 50 g jégre öntjük és a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A szerves réteget elválasztjuk, 50 ml 1 h nátrium-hidróxid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott szilárd maradékot 25 ml meleg hexánnal mosva és szárítva 3,06 g (82%) 2‘,7-dihidroxi-5-izopropilidén-9-(í,l-dirrietil-heptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetráhidro-2H-l-benzoxocint kapunk. Olvadáspont: 158— 159 °C. 2. példa dl-cisz-l-Hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibehzoÍb,d]pirán-9-on 2,36 g 5-(l,l-dimetil-heptil)-rezorcint 1,85 g 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-ont tartalmazó 50 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot keverjük és szárazjég/etanol fürdőben lehűtjük —22 °C-ra. A hideg oldathoz keverés közben cseppenként, 2 perc alatt 2,5 ml SnCl4-ot adunk. Az SnCl4 hozzáadása után a reakciókeveréket 6,5 óráig —10 °C-on keverjük, majd 50 g jeget adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A szerves réteget elválasztjuk, 50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 3,1 g (83%) dl-cisz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont kapunk. Olvadáspont: 154— 162 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a termék mintegy 10% 6a,10a-transz-izomert tartalmaz. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 6a,10a-cisz-hexahidro-dibenzo[b,d]pirán-9-on-származékok — ahol R 5—10 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a 6a- és 10a-hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetet foglalnak el —, vagy (II) általános képletű 3,4,5,6-tetrahidro-2H-l-benzoxocin-származékok — ahol R jelentése a fenti — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületek előállítására egy (III) általános képletű 5-szubsztituált rezorcint — ahol R jelentése a fenti — (IV) képletű 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-onnal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, bór-trifluorid vagy ón(IV)-klorid jelenlétében, —30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 0,5—10 perc reakcióidőt alkalmazva, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek előállítására a reakciót 0,5—8 órán át végezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót ón(IV)-klorid jelenlétében hajtjuk végre. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót bór-trifluorid jelenlétében hajtjuk végre. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy közömbös 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
