179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
15 179970 16 át forraljuk, miközben 1 órai forralás után hozzáadunk további 2 g nátrium-bórhidridet. A kész reakcióelegyet vízzel és 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk. A vizes elegyet izopropanol és kloroform elegyével többször kirázzuk, a szerves oldószeres oldatokat egyesítve telített vizes nátrivm-klorid-oldattal mossuk, és. megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módo.n,D-6-allil-8 ß-hidroxi-metil-ergolint nyerünk, op. : 204 206 C\ Analízis : számított: C 76,56; H 7,85; N 9,92; talált: C 76,35; H 7,72; N 9,65. 3,77 g D-6-allil-8 ß-hidroxi-metil-ergolin 100 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 2,5 ml metánszulfonil-kloridot, és az elegyet körülbelül 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána vízzel és 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal többször kirázzuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítve vízzel, majd telije» yizes nátrium-kloridoldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kloroform és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon D-6-allil-8S-meziloxi-metil-ergolint nyerünk, op.: 195—196 C°, termelés: 3,5 g. Analízis : számított: C 63,31 ; H 6,71 ; N 7,77; S 8,89; talált : C 63,03; H 6,49; N 7,51; S 8,68. ■ Az 1. példában leírt módon, 12 g metil-merkaptánból és fölöslegben vett nátrium-hidridből 150 ml dimetil-formamidban nátrium-sót készítünk. A sót tartalmazó elegyhez gyorsan hozzáadjuk 4,3 g D-6-allil-8 ß-meziloxi-metil-ergolin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát és az elegyet 1 órán át nitrogén-atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána vízzel hígítjuk, etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klqrid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformban feloldva felvisszük egy 200 g florisillel töltött oszlopra, majd eluensként 0-tpl 2%-ig növekvő mennyiségű metanolt is tartalrpazó kloroformot használva kroniatográfáljuk. Ily módon 3 g D-6-allil-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolint nyerünk, op.: 171—173 C° (bomlik). A termék metánszulfonsavas sóját az 1. példában leírt módon állítjuk elő, op. 272—274 C° (bomlik), termelés : 3,05 g. Analízis: számított: C 58,79; H 6,91; N 6,86; S 15,70; ' talált: C 58,63; H 6,76; N 6,61; S 15,71. 5 5. példa D-6-n-propil-8ß-metoxi-karbonil-ergolin 1,7 g, az előző példában leírt módon előállított D-6- -allil-8 ß-metoxi-karbonil-ergolin 40 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát 0,5 g 5%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 4,13 ■ 106 din/cm2 kezdeti nyomás mellett 23 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata két foltot mutat, egy új foltot és egy másik, a 6-nor-származéknak megfelelő foltot. Ezt a maradékot kloroformban feloldjuk, és az oldatot egy florisillel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 0-tól 4%-ig növekvő mennyiségű metanolt is tartalmazó kloroformot használunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a D-6-n-propil-8 ß-metoxi-karbonil-ergolint tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. 740 mg kristályos anyagot nyerünk, op.: 204—206 C°. A terméket metanol és kloroform elegyéből átkristályosítva op.-ja 209—211 C°-ra emelkedik, termelés : 465 mg. Analízis : számított: C 73,05; H 7,74; N 8,97; talált: C 72,84; H 7,49; N 8,67. A jelen példában leírt módszerrel az 1. példában leírt reakció egyik köztitermékét az ott megadottól eltérő módszerrel állíthatjuk elő. 6. példa D-6-etil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin 6,5 g D-6-metil-8ß-hidroxi-metil-ergolint (dihidro-lizergol) feloldunk 250 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 8 g brómciánt, és a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és a kivált anyagot kiszűrjük, majd etanollal és dietil-éterrel kimossuk. Az ily módon előállított D-6-ciano-8ß-hidroxi-metil-ergolin 260 C° felett olvad.. 100 ml 6 normál yizes sósav-oldathoz hozzáadunk 4,3 g D-6-ciano-8 ß-hidroxi-metil-ergolint, és az elegyet nitrogén atmoszférában körülbelül 2 órán át forraljuk. A savas elegy vékonyrétegkromatogramján nincs a kiindulási pontról elmozduló folt. Az elegyet jégre öntjük, és a vizes oldatot 14 normál vizes ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és vízzel kimossuk. Ily módon 3,65 g szekunder amint, D-8ß-hidroxi-metil-ergolint nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk a következő művelethez. 3,65 g D-8 ß-hidroxi-metil-ergolin 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4,1 g kálium-karbonátot, majd 1,4 g etil-jodidot. A reakcióelegyet 23 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk. A vizes elegyet többször kirázzuk etil-acetáttal, az etil-acetátos oldatokat egyesítve vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, ily módon D-6-etil-8 ß-hidroxi-metil-ergolint nyerünk. A nyersterméket kloroform és metanol elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 1,06 g, vékonyrétegkromatográfiásan egységes anyagot nyerünk. Analízis : számított: C 75,52; H 8,20; N 10,36; talált: C 75,60; H 7,93; N 10,06. 2,7 g D-6-etil-8 ß-hidroxi-metil-ergolin 100 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 1,5 ml benzil-kloridot, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük. Utána vízzel hígítjuk, és 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes oldatot többször kirázzuk etil-acetáttal, az etil-acetátos oldatokat egyesítve vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, ily módon D-6-etiI-8ß-meziloxi-metil-ergolint nyerünk. A desztillációs maradékot 200 g florisillel töltött oszlopon kroma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
