179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
MAGYAR SZABADALMI 179970 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: o Bejelentés napja: 1979. II. 6. (El—839) Elsőbbsége: 1978. II. 8. (875,978 sz.) NSZOj C 07 D 457/02 Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS Közzététel napja: 1982. V. 28. TALÁLMÁNYI ( Szabadalmi Th ^ HIVATAL Megjelent: 1984. V. 31. i Feltalálók: Kornfeld Edmund Karl kutatóvegyész, Indianapolis, Bach Nicholas James vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil- vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetfí vegyületek előállítására 1 Az I képletű ergolin gyűrűrendszert tartalmazó vegyületeknek meglepően sokféle gyógyászati hatása van. így például sok lizergsav-amid-származék (a lizergsav más néven 8 fí-karboxi-6-metil-9-ergolén) értékes és különleges gyógyászati sajátsággal rendelkezik. (A fenti I szerkezetnek az „ergolin” triviális nevet adták, és a lizergsav alapvázát képező, a 9,10-helyzetben kettőskötést tartalmazó analógot inkább 9-ergolénnek, mint 9,10-dehidro-ergolinnak nevezik. A D-ergolin, D-8-ergolén és D-9- -ergolén nevek bizonyos meghatározott vegyületeket jelölnek. A „D”-betű arra utal, hogy az 5-ös helyzetű szénatom abszolút konfigurációja R, és hogy az ezen szénatomhoz kapcsolósó hidrogénatom Q-térhelyzetű, tehát a gyűrűrendszer síkja fölött helyezkedik el Újabban azonban általában elhagyják a „D”-jelzést, mert az utóbbi időszakban előállított ergolin- és ergolén-származékok mind bizonyos természetes anyagok, például a lizergsav vagy az elimoklavin-származékai, és ezekben a származékokban az 5-ös helyzetben levő szénatom abszolút konfigurációja R, és az átalakítások során ezen szénatom sztereokémiailag nem változik. (A jelen leírásban szereplő valamennyi ergolin- és ergolén-származék 5-ös helyzetű szénatomjának abszolút konfigurációja R, függetlenül attól, hogy az adott vegyület vagy vegyületcsalád neve előtt szerepel-e a ,,D”-jelzés.) A biológiailag aktív lizergsav-amid-származékok között vannak természetes eredetű, a szülést megindító hatású alkaloidák, mint például az ergokornin, ergokriptin, ergonovin, ergokrisztin, ergozin és az ergotamin, valamint szintetikus, szülést megindító hatású anyagok, mint pél-2 dául a metergin, továbbá idetartozik egy szintetikus hallucinogén anyag, a lizergsav-dietil-amid (LSD). A 6- -metil-8-karboxi-ergolin amidjainak — amelyeket általános néven dihidro-ergot-alkaloidáknak nevezünk — szülést megindító hatása gyengébb, és toxieitásuk is mérsékeltebb, mint maguké az ergot-alkaloidáké. Újabban Clemens, Semonsky, Meites és munkatársaik azt találták, hogy számos, az ergot-alkaloidákkal rokonságban álló szernek prolaktin-gátló hatása van. Ilyen szerek például az ergokornin, dihidro-ergokornin, 2-bróm-a-ergokriptin és a D-6-metil-8-cianometil-ergolin. Az ergolinok kémiájának néhány újabb eredményét a következő közleményekben olvashatjuk: Nagasawa és Meites, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 135, 469 (1970); Lutterbeck és munkatársai, Brit. Med. J., 228 (1971. július 24.); Heuson és munkatársai, Europ. J. Cancer, 353 (1970); Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968), Nature, 221, 666 (1969); Seda és munkatársai, J. Repród. Fért., 24, 263 (1971); Mantle és Finn, J. Repród. Fért., 24, 441 ; Semonsky és munkatársai, Coll. Czech. Chem. Comm., 36, 2200 (1971); Schaar és Clemens, Endocr., 90, 285 (1972); Clemens és Schaar, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 139, 659 (1972); Bach és Kornfeld, Tetrahedron Letters, 3225 (1974); és Sweeney, Clemens, Kornfield és Poore, Előadás az Amerikai Rákkutatási Egyesülés 64. éves gyűlésén, 1973. április. Az ergolinok és a lizergsav-származékok területén újabban kibocsátott szabadalmi leírások például a következők: 3 923 812 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 929 796 számú amerikai egyesült államokbeli szaba-5 10 15 20 25 30 179970
