179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
35 179967 36 földön („Hyflo”) átszűrjük. A kívánt 7-(2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsav terméket tartalmazó oldat össztérfogata 375 ml. Az oldatot — amely mintegy 250 ml 1,2-diklór-etánból és 22 g 7-(2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsavból áll — 336g-ra bepároljuk. 250 ml 1,2-diklór-etánban oldott l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (6,39 g; 55 millimól) adunk hozzá és a reakciókeveréket visszafogásig melegítjük. A víz — amely feltehetően a korábbi mosásokból maradt vissza — a hűtőben azeotrópot képezve visszacsepegni kezd a lombikba; vízleválasztó csapdát alkalmazunk a víz felfogására. A 12 óra után elvégzett TLC a reakció közel normális lefolyását jelzi. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és kristályosítás céljából beoltjuk a 3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[(2-formil-oxi)-2-fenil-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav termék szemcséjével. 2 óra múlva a terméket leszűrjük és 63 ml 1,2-diklór-etánnaI mosva 13,90 g terméket kapunk (56,7% kitermelés a 7—ACA-ra vonatkoztatva). A termék TLC-je egységes foltot mutat. A terméket NMR spektruma alapján azonosítjuk, amely megegyezik a 16. példában leírtak szerint előállított termékével. 62. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban 7-(2-Formil-oxi-2-fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (2,33 g; 5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,64 g ; 5,5 millimól) adunk 25 ml 1,2-diklór-etánhoz és a keveréket 12 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, majd újra visszafolyásig melegítjük és 10 ml oldószert ledesztillálunk belőle. Utána a visszafolyási hőmérséklet közelében (77 °C) 10 ml szén-tetrakloridot csepegtetünk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 1 óráig keverjük. A terméket szűréssel elválasztjuk, 1,2-diklór-etánnal készült 40%-os szén-tetraklorid-oldattal (14 ml) mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 2,12 g szilárd anyagot kapunk (86,5% kitermelés). NMR spektruma azonos a 16. példában leírt módon előállított termékével. 63. példa 3-{[(3-Benzil-oxi-karbonil-amino-metil)-l,2,4-triazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4- -karbonsav előállítása nitro-metánban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2 g; 5 millimól) és 3-(benzil-oxi-karbonil-amino-metil)-l,2,4- -triazol-5-tiolt (2 g ; 7,6 millimól) 35 ml nitro-metánban 6 óráig 80—90 °C-on, keverés közben melegítünk. A reakciókeveréket lehűtjük és a terméket szűréssel elválasztjuk. Vizes acetonból kétszer átkristályosítjuk. 1,2 g krémszínű kristályt kapunk; olvadáspont 174— 178 °C (bomlás) (40% kitermelés). Elemzés C2; ;H24N606S3-C ■ra: H N S Számított 49,99 4,03 13,99 16,01 Talált 50,20 4,03 13,76 15,68 64. példa 3-{[(l-karboxi-metil)-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (1,0 g; 2,5 millimól) és l-(karboxi-metil)-lH-tetrazol-5-tiolt (0,61 g ; 38 millimól) 75 ml acetonitrilben forrásig melegítünk és 35 ml oldószert ledesztillálunk. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 13 óráig forraljuk, lehűtjük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, In sósavoldattal és konyhasóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Hexánt hozzáadva csapadék válik ki, melyet elválasztunk és éterrel eldörzsölünk. 0,475 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk (38% kitermelés). A terméket más szintetikus módon előállított hiteles mintával összehasonlítva azonosítjuk. 65. példa 3-{[(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-(3-klór-propionamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban 7-(3-Klór-propionamido)-cefalosporánsavat (1,0 g; 2,5 millimól) és 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt (0,4 g; 3 millimól) 20 ml nitro-metánban 95—96 °C-os olajfürdőbe merítünk. A TLC szerint a reakció 3 óra alatt lezajlik. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Világos piros olajat kapunk, mely szobahőmérsékleten állva 2 óra alatt kikristályosodik. Ekkor eldörzsöljük 15 ml etil-acetáttal, szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 0,64 g (55,2% kitermelés) terméket kapunk, melyet IR, UV spektroszkópiával, titrálással, mikroelemzéssel és NMR spektroszkópiával azonosítunk. Elemzés C i6H,9ClN404S3-ra : C H N S Cl Elméleti 41,51 4,14 12,10 20,78 7,66 Talált 41,70 4,23 11,84 20,51 7,88 66. [télda 3 -{[( 1 -Benzil-1 H-l ,2,3-triazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (200 mg; 0,5 millimól)és l-benzil-lH-l,2,3-triazol-5-tiolt (140 mg; 0,7 millimól) 15 ml 1,2-diklór-etánban 65—70 °C-on 21 óráig melegítünk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk a maradékhoz és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A visszamaradó vizes oldathoz friss etil-acetátot adunk, jeges fürdőben lehűtjük és a pH-t 20%-os sósavoldattal 2,5-re állítjuk be. A savas terméket kétszer etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített etil-acetátos kivonatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfátot leszűrjük és az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepárolva 76 mg anyagot ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
