179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
179967 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS ff f" ‘A * SZABADALMI Bejelentés napja: 1978. III. 3. Elsőbbségei: 1977. III. 7. (775 018) 1977. XII. 27. (862 871) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. V. 28. Megjelent: 1984. V. 31. Feltaláló : Nemzetközi osztályozás: (El—784) NSZOj C 07 D 501/36 C 07 D 501/40 C 07 D 501/42 C 07 D 501/44 C 07 D 501/46 C 07 D 501/57 Hatfield Lowell Deloss vegyész, Bargersville, Indiana, Eli Lilly and Company, Amerikai Egyesült Államok Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-aciI-amido-3-tiometiI-3-cefem-4-karbqnsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya 7-acil-amido-3-acetoxi-metil-3- -cefem-4-karbonsavak (cefalosporánsavak) acetoxicsoportjának kéntartalmú nukleofil reagenssel való kiszorítására, szerves oldószert és vízmentes körülményeket alkalmazva. 7-AcÍl-a'mido-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavak acetoxicsoportjának kéntartalmú nukleofil reagenssel való szubsztituálása ismert reakció a 3 278 531 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás alapján. E szabadalmi leírás és egyéb közlemények (J. D. Cocker, 10 J. Chem. Soc 1965, 5015) szerint a reakció csak vizes közegben megy végbe. A helyettesítési reakciókat vízben hajtották végre és a kiindúlóanyagként alkalmazott cefalosporánsavak sóját és a kéntartalmú nukleofil reagenst vagy ennek sóját a vizes közegben reagáltatták 15 pH 5—8 között. A vizes közeg, a magasabb hőmérséklet (35—70 °C) és a közel semleges vagy lúgos pH kombinálása sok esetben a cefem-mag lebomlását okozta és az ilyen módon előállított termékek gyakran nagyfokú tisztítást igényeltek. Megkísérelték a cefalosporánsava- 20 kon végzett kiszorításos reakciót vízben, alacsony pH-n (pH=2—3) végrehajtani, ilyenkor azonban mellékreakcióként nagyfokú laktonképződés következik be, ami a kívánt termék kitermelését rontja. Azt találtuk, hogy a cefalosporánsavak acetoxi- 25 csoportja (és más 3-acil-oxi-csoportok) a kéntartalmú nukleofil reagenssel szerves oldószerben, vízmentes körülmények között szubsztituálhatók. Az ilyen módon végrehajtott reakciókat nem kíséri laktonképződés, a kitermelés általában magasabb, és a termékek könnyeb- 30 2 ben izolálhatok. Némelyik termék magától kiválik a reakciókeverékből. Ügy véljük, hogy a találmány szerint: eljárás általánosan használható, és bármilyen kéntartalmú nukleofil reagensre és cefalosporánsavra alkal- 5 mazható. A találmány tárgya tökéletesített eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefem-4-karbonsavak [azaz (3-tiometil)-cefalosporinokjelőállítására. A találmány tárgya új eljárás az I általános képlet ű vegyületek előállítására, ahol R13 amidino-csoportot, benzoil-, fenil-, 1—4 szénatomos álkilcsoportot vagy 4 általános képletű csoportot jelent ; R1 hidrogénatom vagy metoxicsoport ; R2 jelentése 6 általános képletű csoport ; ahol R3 jelentése —CH2-(1—3 szénatomos klór-alkil) csoport, 1—4 szériatomos ciano-alkilcsoport, 7 általános képletű, adott esetben halogénatomokkal szubsztituált benzoil-csoporttal védett 4-amino-4-karboxi-butil-csoport — ahol A' a fenti módon védett aminocsoportot jelent —, 8 általános képletű csoport, ahol a és a1 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent és m 0 vagy 1; tetrazolil-metil-csoport ; 9 általános képletű csoport — ahol P jelentése tienilcsoport vagy 10 általános képletű fenilcsoport — ahol a és a1 jelentése a fenti — és Q hidroxil- vagy formil-oxi-csoportot, terc-butoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot, vagy 179967
