179966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acelimido-penam-szulfoxid származékok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

179966

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Bejelentés napja: 1977. VI. 15.

Elsőbbsége: 1976. VI. 16. (696 674) Amerikai Egyesült Államok

Közzététel napja: 1982. V. 28.

Megjelent: 1984. V. 31.

(El—747)

Nemzetközi osztályozás : NSZO3

C 07 D 501/22

Feltaláló:

Chuo Ta-Sen vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok

Szabadalmas:

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok

Eljárás 3-exometilén-cefam-sziilfoxid-származékok előállítására

6-acilamino-penam szulfoxidokból

1

A találmány tárgya tökéletesített eljárás 3-exometilén-cefam-szulfoxid-származékok előállítására 6-aciIamino-penam-szulfoxidokból, 2-klór-szuIfinil-azetidin-4-on intermediereken keresztül. Az eljárás során a penicillin-szulfoxid-észtert valamely N-klór-halogénezőszerrel mintegy 75 °C és 135 C közötti hőmérsékleten, alkilén-oxid és kalcium-oxid jelenlétében reagáltatunk, majd az intermedier az alkilén-oxidtól, kalcium-oxidtól, valamint az alkilén-oxid és kalcium-oxid átalakulási termékeitől történő elválasztás után, Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében 3-oximetilén-cefam-szulfoxiddá ciklizáljuk.

A közelmúltban megadott 3 843 682 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 3-metil-2-(2- -klór-szulfinil-4-oxo-3-imido-l-azetidinil)-3-butenoát-észterek, másképpen megnevezve „2-klór-szulfinil-3- -imido-azetidin-4-onok” előállítására közöl eljárást. Ezeket a vegyületeket a megfelelő penicillin-szulfoxid-észterekből szulfuril-kloriddal, mintegy 75—120 °C hőmérsékleten reagállatva állítják elő. A vegyületek, melyeket ezzel az ismert eljárással állítanak elő, kizárólag a 3-imido-helyettesített 2-klór-szulfinil-azetidin-4- onok, mivel az eljárás a 6-imido-penicillin-szulfoxid-észterek, mint kiindulási anyag alkalmazására korlátozódik. Nem közli a 6-amido-penicillin-szulfoxid-észterek, beleértve a természetben előforduló Penicillin G és/vagy a Penicillin V szokásosan kapható penicillin-szulfoxid származékainak alkalmazását, vagy alkalmazási lehetőségét. Amennyiben a 3 843 682 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban közölt reakciót megkísérlik 6-amido-penicillin-szulfoxid-észter

2

kiindulási anyag alkalmazásával lefolytatni, akkor a kapott termék egy 2-klór-szulfinil-azetidin-4-on terméket nem tartalmazó komplex keverék, vagy leginkább, a vegyület mennyisége olyan csekély, hogy szokásos analiti- 5 kai módszerekkel nem határozható meg. Következésképpen, az előzőekben közölt módszer kifejezett hátránnyal rendelkezik, mivel a penicillin-szulfoxid kiindulási anyag 6-helyzetében az amidhidrogén hiányát követeli meg.

10 A 837 040 számú, 1976. június 23-án megadott belga szabadalmi leírás egy módszert ad a szulfinil-klorid intermedierek előállítására 6-amido-penicillin-szulfoxid-észterekből. Ez a módszer magába foglalja a penicillin-szulfoxid N-klór halogénezőszerrel történő kezelését 15 mintegy 75—135 °C hőmérsékleten.

Ebből már kitűnik, hogy a 6-amido-penicillin-szulfoxid átalakulásának mértéke szulfinil-kloriddá, az előzőekben leírt reakció szerint jelentősen csökken, ha a reakció a szokásos kutatólaboratóriumi méretnél na- 20 gyobb mennyiségekkel folyik, például olyan esetben, amikor 50 g vagy ennél több penicillin-szulfoxid kiindulási anyagot alkalmaznak.

Ez a találmány azon a felismerésen alapul, hogy nagyobb méretű reakcióban (mintegy 100 mmól vagy több) 25 a 6-amino-peniciIlin-szulfoxid átalakulásának mértéke megfelelő szulfinil-kloriddá lényegesen növelhető a reakció kalcium-oxid jelenlétében történő lefolytatásával.

A találmány szerinti eljárással előállított 2-klór-szulfinil-azetidin-4-onok 3-exometilén-cefám-szulfoxid- 30 -észterekké ciklizálhatók. A 2-klór-szulfinil-azetidin-4-179966