179948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino [1,2-a]- benzazepin- származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 179948 10 vízzel kimossuk. Ily módon N-(o-nitro-benzil)-ftálimidet nyerünk, op.: 190—209 C°. 70 g N-(o-nitro-benzil)-ftálimid, 14,6 g hidrazin-hidrát és 600 ml etanol elegyét 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 50 ml tömény sósavat. Félóra múlva szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, a csapadékot kiszűrjük, és vízzel kimossuk. A szűrletet betöményítjük, a vizes sűrítményt megszűrjük, és a szűrletet 3 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, az extraktumot megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon o-nitro-benzil-amint nyerünk. 7,6 g o-nitro-benzil-amin 25 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 6,6 g 2,5-dimetoxi-tetrahidro-furánt, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot jeges vízre öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatot aktívszénnel derítjük, a szenet kiszűrjük, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon l-(o-nitro-benzil)pirrolt nyerünk. 13,42 g l-(o-nitro-benzil)-pirrol, 140 ml dietil-éter és 6,85 g klór-acetonitril elegyét sójeges fürdőbe hűtjük és kevertetés közben sósavgázzal telítjük. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, másnap a csapadékot kiszűrjük, majd 100 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót háromszor 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített extraktumokat kevertetés közben, vízfürdőn addig melegítjük, amíg a kivált anyag vissza nem oldódik. Ezután az oldatot megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon l-(o-nitro-benzil)-2- -klóracetil-pirrolt nyerünk. 16,2 g l-(o-nitro-benzil)-2-klóracetil-pirrol 450 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 14,1 g N-metil-benzil-amint, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Utána ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon l-(o-nitro-benzil)-2-[a-(N-metil-N-benzil-amino)-acetil]-pirrolt nyerünk. 3 g l-(o-nitro-benzil)-2-[«-(N-metil-N-benzil-amino)-acetilj-pirrolt 30 ml ecetsavban mint oldószerben, 100 mg platina-oxid jelenlétében, szobahőmérsékleten, 2,7 atm nyomáson addig hidrogénezünk, amíg fel nem veszi az elméletileg számított mennyiségű hidrogént. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot feloldjuk diklór-metán és dietil-éter elegyében, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1: 9 arányú elegyét használjuk. Ily módon ll-(N-metil-N-benzil-amino-metil)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 147—149 C°. 500 mg ll-(N-metil-N-benzil-amino-metil)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint 35 ml etanol és 5 ml ecetsav elegyében mint oldószerben 250 ml 5%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében 7 órán át 40 C° hőmérsékleten, 2,7 atm nyomáson hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk a szűrletről. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot vizes nátrium-hidrogén - -karbonát-oldattal mossuk, a vizes oldatot diklór-metánnal visszarázzuk, az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, és ledesztilláljuk róluk az oldószert. Ily módon 1 l-(N-metil-amino-metil)-10,l l-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c]-[l ,4]-benzidiazepint nyerünk. 300 mg 11 -(N-metil-amino-metil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin és 232 g oxálsav-dietil-észter elegyét lassan, 45 perc alatt 140 C° hőmérsékletre, majd további 15 perc alatt 180 C° hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet félórán át 180 C° hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, benzollal hígítjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként metanol és kloroform elegyét használjuk. Ily módon 2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,-14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-cj-[l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 178—179 C°. 2. példa 315 mg 7-klór-2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]-benzodiazepin 20 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk kevertetés és hűtés közben 6 ml 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldatot. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és hozzáadunk 1 ml 6 normál sósavoldatot. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 5 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban, és az oldatot diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános oldatot megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, és az oldathoz hozzáadjuk 97 mg maleinsavnak a feloldáshoz szükséges minimális mennyiségű acetonnal készült oldatát. A kivált csapadékot kiszűrjük, ily módon 7-klór-z-metil-[l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo-2,l-c][l ,4]-benzodiazepin-mono-maleátot nyerünk, op.: 200—202 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 9,4 g ftálimid-kálium, 31,35' g p-klór-o-nitro-benzil-klorid és 75 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át forraljuk, majd kevertetés közben 180 ml jeges vízbe öntjük. Félóra múlva a kivált csapadékot kiszűrjük, és vízzel kimossuk. Ily módon N-(p-klór-o-nitro-benzil)-ftálimidet nyerünk, op.: 190—194 C°. 29,6 g N-(p-klór-o-nitro-benzil)-ftálimid, 5,5 g hidrazin-hidrát és 300 ml etanol elegyét 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 21 ml tömény sósavat. Félóra múlva az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a csapadékot kiszűrjük, és a maradékot vízzel kimossuk. A szűrletet betöményítjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet 3 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Utána az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres oldatot megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon p-klór-o-nitro-benzil-amint nyerünk. 42,8 g p-klór-o-nitro-benzil-amin 400 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 30,4 g 2,5-dimetoxi-tetrahidro-furánt, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Utána ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékot jeges vízre öntjük. Az elegyet etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, csontszénnel derítjük, a csontszenet kiszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon l-(p-klór-o-nitro-benzil>-pirrolt nyerünk. 4,26 g l-(p-klór-o-nitro-benzil)-pirrol, 20 ml dietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5.5 60 65 5
