179944. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás2-(di és triszubsztiuált- fenil)- glicinek előllítására
3 179944 4 lective Volume (Wiley, New York 1960) III. kötet 84. oldalán, amely szerint az úgynevezett Strecker-Zçlins?jçij reakcióval nyers terméket 34—39%-os, tisztított terméket 33—37%-os kitermeléssel állítanak elő. Analóg módon a cím szerinti vegyületeket előállítva kitermelés még kisebb, 19—37%. Az eljárás hátránya tehát a kis kitermelés és a keletkezett nyers termék rossz minősége. Találmányunk alapját az a kísérleti tapasztalatunk képezi, hogy a Strecker-Zelinszkij reakció kitermelése jelentős mértékben növelhető, ha a reakciót kétfázisú rendszerben hajtjuk végre és alkoholt nem alkalmazunk. Ekkor a reakció a két fázis határfelületén játszódik le. Vizsgálataink szerint döntő fontosságú az alkalmazott ammóniumsók mennyisége, amelyek hármas funkciót látnak el. Egyrészt reagáló vegyületek, másrészt kisózó hatásuk folytán elősegítik a termék teljes mennyiségének átjutását a szerves oldószeres fázisba, és ezeken túlmenően a kétfázisú rendszerben lejátszódó reakció sebességére nagymértékben ható fázistranszfer katalizátorok. Ezen funkciók ellátásához fenti vegyületeket a sztröchiometrikusan szükséges mennyiség mellett feleslegben, ajánlatosán legalább 0,8 mól, előnyösen 1,1—1,8 mól feleslegben kell alkalmazni. Felismertük azt is, hogy amennyiben az ilyen módon előállított új III általános képletű vegyületeket előbb izoláljuk, majd utána savasan hidrolizáljuk, úgy az I általános képletű vegyületek savaddíciós sói igen nagy tisztaságban és csaknem 100%-os hozammal állíthatók elő. Ugyanakkor, ha a III általános képletű vegyületeket oldatukban alakítjuk tovább a megfelelő I általános képletű vegyületté, akkor a fenti jellemzők lényegesen roszszabbak. A találmány szerinti eljárásban szerves oldószerként legelőnyösebbnek a toluolt találtuk. A reakció lefutását vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal nyomonkövettük. Eszerint 10—65 °C hőmérsékleten a reakcióidő 1—8 óra. A reakcióelegy feldolgozására a fázisokat elválasztjuk, és a szerves oldószeres fázist az esetleg visszamaradt kiindulási anyagok eltávolítása céljából telített nátriumhidrogénszulfit-oldattal kirázzuk. Az ily módon kezelt oldatot bepároljuk és/vagy benzin vagy petroléter adagolással kicsapjuk a képződött III általános képletű terméket. (E vegyületek szerkezetét és tisztaságuk mértékét infravörös spektrumok felvételével, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal és elemanalízissel állapítottuk meg.) A kapott III általános képletű vegyületek tovább reagáltatásra alkalmas minőségűek. Savas kezelés hatására hidrolizálódnak és az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóivá alakulnak. Savként ásványi savak, hidrogénhaloidsavak alkalmazhatók. Legalkalmasabbnak az azeotrop sósav oldatot találtuk. Ily módon olyan I általános képletű vegyületek sósav addíciós sóit kapjuk, melyben R1, R2 és R3 hidroxil-csoporttól eltérő jeleníésűek. Ezek már 70 °C-on kiválnak a reakcióelegyből és hűtés után csaknem kvantitatív kitermeléssel, nagy tisztaságban különíthetők el. Ezek a sók felhasználhatók a félszintstikus antibiotikumok gyártásához, de kívánt esetben a sók vizes oldása, majd az oldat pH-jának bázissal — előnyösen ammóniumhidroxid-, vagy nátriumhidroxid-oldattal az aminosav izoelektromos pontjára történő beállításával olyan I általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R1, R2 és R3 jelentése hidroxil-csoporttól eltérő. Eljárhatunk úgy is, hogy az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit előbb azeotrop hidrogénbromid oldattal kezeljük és csak ezután állítjuk be az oldat pH- ját bázissal az aminosav izoelektromos pontjára. Ekkor olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R1 és R2 jelentése hidroxil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport. A 2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-glicin-hidroklorid hidrogcnbromidos kezelésnél célszerű fenolt is alkalmazni. A találmány szerinti eljárással tehát egyszerűen állíthatók elő az I általános képletű vegyületek, illetve ezek savaddíciós sói (mely utóbbiak nem képezik találmányunk tárgyát) a III általános képletű vegyületeken keresztül. Az eljárást rendkívül gazdaságossá teszik az elért nagy, 80—95% közötti kitermelések. Eljárásunkat a következő példákkal illusztráljuk az oltalmi kör korlátozása nélkül. A kapott termékekre megadott Rf értékeket Merck gyártmányú „Kieselgel— 60 Fertigplatte” jelű vékonyrétegkromatográfiás lemezen határoztuk meg. A futtatószert a példákban közöljük. 1. példa 2-Amino-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetonitril előállítás 280 ml 25%-os ammóniumhidroxid-oldatban feloldunk 20,0 g (0,4 mól) nátriumcianidot és 49,5 g (0,9 mól) ammóniumkloridot. Hozzáadunk 78,5 g (0,4 mól) trimetoxibenzaldehidet és 300 ml toluolt. Az elegyet 4 órán keresztül 35—40 °C között keverjük. A két fázist elválasztjuk, a toluolos részt telitett nátriumhidrogénszulfit oldattal kirázzuk, majd a toluolos részt vézmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk kb. 1/3-ára. Keverés közben 100 ml petroléterhez öntjük, majd lehűtjük 10 °C-ra. A kivált kristályokat szűrjük, 10 °C-os petroléterrel mossuk, szárítjuk. A termék súlya: 86,2 g. Hozam: 97,2%. Op.: 82—84 °C. Rr=0,32. Futtatószer: kloroform : metanol—95 : 5; előhívás: jód-gőzben. Elemanalízis a C||HMN203 képletre: számított: C=59,5%; H = 6,34%; N=12,58%; talált: 0=60,0%; H=6,34%; N= 12,55%. 2. példa 2-Amino-2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-acetonitril előállítása 280 ml 25%-os ammóniumhidroxidot, 20,0 g (0,4 mól) nátriumcianidot, 55,0 g (1,0 mól) ammóniumkloridot, 300 ml toluolt és 60,0 g (0,4 mól) piperonált 50—55 °C- on 2,5 órán át reagáltatunk. A két fázist elválasztjuk, a toluolos részt telített nátriumhidrogénszulfit oldattal kirázzuk, majd a toluolos fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olaj súlya: 66,0 g. Kitermelés: 93,9%; Rf=0,40. A futtatóelegv és az előhívásmód az 1. példában megadott. Elemanalízis a C9HsN202 képletre: számított: C=61,40%; H=4,55%; N = 15,91%; talált: C=60,20%; H-4,57%; N= 15,90%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
