179942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás belső parazitaellenes, különösen mételykór kezelésére és megelőzésére alkalmas, injektálható gyógyászati készítmények előállítására
meg vagy egyáltalán nem alkalmasak injekciós oldat formájában. A legfontosabb káros hatásokként említhetők meg a helyi reakciók, melyek többek között gyulladás vagy a lokális szövet elhalásában jelentkeznek, valamint a csökkent biológiai felszívódásban mutatkoznak. A csökkent biológiai felszívódást például az intramuszkuláris késedelem kialakulása okozza. Ez azt jelenti, hogy az injekció helyéről a hatóanyag nem szívódik fel vagy nem eléggé szívódik fel. Ezek az intra- 10 muszkuláris késedelmek nem kívánatosak, mert szabálytalan plazma-koncentráció szintet okozhatnak és ez nem segíti elő az állat gyógyulását vagy hosszú időre levágásra alkalmatlanná teszi az állatokat. Ezenkívül fennáll a veszélye annak, hogy ilyen intramuszkuláris fel- 15 halmozódásokat a hússal együtt elfogyasztunk. Ez a felhalmozódás gyakran a hatóanyag kristályosodását is jelenti. Ezeket a káros hatásokat megpróbálták kiküszöbölni stabilizáló tulajdonságú emulgeálószerek, például poli- 20 oxietilezett ricinusolajnak az injekciós készítményhez történő hozzáadásával. Ezek a kísérletek azonban sikertelenek maradtak, mert úgy látszott, hogy a hatóanyag túl toxikus a szövetnek. Továbbá úgy tűnt, hogy a hatóanyag sóinak oldatai 25 majdnem mindig hipertónusúak, a gyakran szükséges nagy koncentráció eredményeképpen. Következésképpen ezek az oldatok sem alkalmasak parenterális adagolásra. Ismeretes az is, hogy számos hatóanyag azért nem alkalmas parenterális adagolásra, mert az általában használt közegben nem stabil. A 2 812 283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban cisz-A4-tetrahídroftálsav bizonyos alkilésztereinek és növényi olajoknak, mint oldószereknek 35 kombinációját ajánlották injekciós és orális adagolás céljaira. A 3 551 554 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes, hogy a szövet-penetrációt úgy sikerült fokozni a fiziológiailag aktív szereknél, 40 hogy együtt alkalmazzuk a hatóanyagokat dimetilszulfoxiddal. A fenti szabadalmi leírás szerint rákellenes szereket, szteroidokat, központi idegrendszerre ható szereket, lokális anaesztetikumokat, gyulladásgátlókat, diagnosztikus festékeket és sugár átnemsresztő kont- 45 rasztanyagokat, valamint értágítókat előnyösen adagolhatunk dimetilszulfoxiddal együtt injekció formájában, legfeljebb 20 súly% koncentrációban és így a belső szövet membránon keresztüli penetrációt fokozhatjuk és így a szerek jobb eloszlását érhetjük el. Az említett szabadalmi leírásban parenterális készítmények dimetilszulfoxidon kívül oldószerként legalább vizet is tartalmaznak. A dimetilszulfoxid használatáról parazitaellenes készítményekben nem történt utalás az irodalomban. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a para-aminofenol-származékok az acetanilid, az acetofenetidin és az ecetaminofén, amelyeket analgetikumokként említettek, eltérő szerkezettel rendelkeznek, mint a fenti májmétely ellenes szerekkel kapcsolatosan említett fenol-származékok. Végül a 66.02118 számú holland szabadalmi bejelentésből ismeretes, hogy bizonyos hexapeptidek nyújtott hatású perifériás értágító hatást mutatnak alkalmas oldószerben, például diacetinben, dimetilszulfoxidban és 65 3 dimetil-acetamidban feloldva és így injekciós oldatot képezhck. A találmány tárgya gyógyászati hatású anyagoknak különösen vízben gyengén oldódó vagy oldhatatlan 5 anyagoknak megfelelő közeg kialakítása. A találmány tárgya továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek a hatóanyagon kívül a fent említett közeget tartalmazzák és amelyeket parenterálisan, előnyösen intramuszkulárisan adhatunk be. Azt találtuk, hogy az adipinsav bizonyos dialkilészterei kiváló oldószereknek mutatkoznak gyógyhatású anyagok számára és hogy ezeket a vegyületeket és gyógyászati készítményeket, amelyek a vegyületeket tartalmazzák, bizonyos betegségek megelőzésében és/vagy kezelésében alkalmazhatjuk. A találmány szerint tehát olyan oldószer közeget használunk, amely az adipinsav szimmetrikus vagy aszimmetrikus dialkil-észtëreit tartalmazza, ahol a két alkilcsoportban levő szénatomok összege hat és tizenkettő között változhat. Aszimmetrikus észterek esetében azonban a kisebb alkilcsoport legalább két szénatomot tartalmaz, mivel a metilészterek nem voltak különösebben hatásosak. Az adipinsav megfelelő dialkil-észterei, például a di-n-propil-adipát, a di-izopropil-adipát, a di-n-butil-adipát, di-izobutil-adipát, di-szek.-butil-adipát, di-n-pentil-adifát vagy etil-n-hexil-adipát, a legkedvezőbb a di-n-butil-adipát. Az adipinsav dialkil-észterek túlnyomó többsége is- 30 mert vegyüíet. A vegyületek alkalmazása oldószerben és gyógyászati szerek közegében azonban új és meglepő. A fenti vegyületek különösen hasznos oldószerek gyógyászati hatású hatóanyagok számára, ha dimetilszulfoxiddal és kívánt esetben egy vagy több segédanyaggal kombináljuk. A dimetilszulfoxid hozzáadása a közeghez általában tovább javítja a hatóanyag oldékonyságát. A jelen találmány szerint tehát gyógyászati készítményeket állítunk elő, amely hatékony mennyiségben hatóanyagot és a fent megjelölt oldószerközeget tartalmazza. Az említett készítmények parenterális adagoláskor, különösen intramuszkuláris injektálás során mutatkoztak hatékonynak, jobb a toleranciájuk és kiváló biológiaifelszívódást mutatnak, ami azt jelenti, hogy a hatóanyag az injekció helyéről kis idő alatt felszívódik. A legkedvezőbbek azok a készítmények, amelyek közegként di-n-butil-adipátot tartalmaznak. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények tulajdonságait tovább javíthatjuk, ha a készítmé- 50 nyék a dialkil-adipát mellett dimetilszulfoxidot is tartalmaznak, kívánt esetben egy vagy több segédanyag mellett. Ily módon a hatóanyag oldékonysága az oldószerközegben megnő és általában ezek a készítmények a dimetilszulfoxid nélküli készítményekkel összevetve a 55 kezelt állatok még jobb toleranciát mutatnak, és a biológiai felszívódás még jobb az adagolás után. A dimetilszulfoxidot tartalmazó készítmények tehát előnyösek. A segédanyagok között például felületaktív anyagokat vagy nedvesítőszereket, például poliszorbátumot 60 (Tween 80 kereskedelemben forgalomban levő termék), savakat, például olajsavat, tejsavat vagy adipinsavat, más lipofil hatóanyagot, például trigliceridek elegyét, például a kereskedelemben forgalomban levő Novata, Estarine, Miglyol vagy Myritol 318-at, olajat, például ricinusolajat vagy más észtereket, alkoholokat, például 179942 4 2
