179935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás porózus, részben oldhatatlan bevonatú szabályozott, hatású tabletták előállítására
9 179935 10 szerkészítményben a második hatóanyag mennyisége nagyobb, mint a fenoterolé (7,5—50 súlyrész, szemben a 3,5—30 súlyrésszel). Elegendő a fent leírt késleltetett hatású fenoterol tablettához egy további, ipratrópiumbromid hatóanyagot tartalmazó beindító tablettát csatolni- Ezt a következőképpen állítjuk elő: Késleltetett hatású fenoterol/ipratrópiumbromid kombináció A fenoterol tablettamagot az egyetlen hatóanyagot tartalmazó készítménnyel azonos módon, de feleannyi hatóanyagmennyiséggel állítjuk elő. Az egy darab 1,1 mg hatóanyagot, illetve a három darab 0,8 mg hatóanyagot tartalmazó fenoterol tablettához még egy további, hatóanyagként 7,5 mg ipratrópiumbromidot és segédanyagként tejcukrot, kukoricakeményítőt és magnéziumsztearátot tartalmazó, granulált és sajtolt tablettát csatolunk. A tablettamagot vizes filmbevonattal, például 30% polietilénglikolból, 20% talkumból, 5% titándioxidból, a színezésre elegendő mennyiségű élelmiszerfestékből és 40% hidroximetilcellulózból álló réteggel vonjuk be. A fenoterol tablettamagok bevonatát az egyetlen hatóanyagot tartalmazó készítménynél megadott módon állítjuk elő. A késleltetett hatású tabletták bevonása, valamint a kész tabletták kapszulákba töltése az egyetlen hatóanyagot tartalmazó készítményekkel analóg módon történik olyan kapszulák alkalmazásával, amelyek összesen 5 darab 5 mm átmérőjű tablettát képesek befogadni. 4. példa Késleltetett hatású mexiletin A röviden mexiletinnek nevezett 1-(2,6-dimetiI-fenoxi)-2-aminopropán aritmiaellenes szer, és só alakjában (például hidroklorid sóként) vízben jól oldódó anyag. Terápiásán kívánatos, hogy a mexiletin vérszintje lassan emelkedjék, és hosszú ideig tartó platót tartson fenn. A szokásos adagmennyiség 0,1—1,5 mg. A tablettamagok előállítását szokásos módon, a hatóanyagnak a szokásos segédanyagokkal, például tejcukorral, polivinilpirrolidonnal és magnéziumsztearáttal való összekeverése, nedves granulálása és a homogén keveréknek 6,2 mm átmérőjű domború formadarabokká való sajtolása útján hajtjuk végre. (Szétesést elősegítő anyag nélküli, úgynevezett „oldódó tabletta” előállítása.) Azonos mértékben (mérsékelt) késleltetett hatású tablettákat állítunk elő. Ezek 72 mg hatóanyagot tartalmaznak, és szokásos szórópisztoly segítségével a következő összetételű porlaszt ott oldattal vonjuk be: etilcellulóz N 14 6 rész polietilénglikol 6000 4 rész 0,3% vizet tartalmazó denaturált etanol 45 rész metilénklorid 45 rész Az 1. fokozatú késleltetett hatás elérésére 6 mg lakkot viszünk fel. Ezután a filmbevonatos tablettákat szárítjuk. Utolsó lépésként az így kapott, késleltetett hatású tablettákat kapszulatöltő gépen hatosával kemény zselatin kapszulákba töltjük. Ebben a példában olyan mexiletin készítményt írunk le, amely az említett értelemben (a vérszint lassú emelkedése és meghosszabbított platóképzés) a lehető legkedvezőbb felszabadulási görbét szolgáltatja, de a központi idegrendszert érintő mellékhatások (szédülés, rosszullét) csak csekély mértékben lépnek fel. A hoszszabb hatásidőtartam következtében az adagolás lényegesen egyszerűsödik. 5. példa Késleltetett hatású bunitrolol A röviden bunitrololnak nevezett l-(2-ciano-fenoxi)-3-terc-butilamino-propanol-(2) ß-adrenolitikum, és só alakjában (például hidrokloridként) vízben jól oldódó vegyület. A szokásos adagmennyiség 10—150 mg. A tablettamagok előállítását szokásos módon, a hatóanyagnak a szokásos segédanyagokkal, például tejcukorral, polivinilpirrolidonnal és színező anyaggal való összekeverése, nedves granulálása és a homogén keveréknek 5 mm átmérőjű domború formadarabokká való sajtolása útján hajtjuk végre (szétesést elősegítő anyag nélküli, úgynevezett „oldódó tabletta” előállítása). Beindító tablettaként 10 mg hatóanyagot tartalmazó magot állítunk elő, és ezt 90% hidroxipropilmetilcellulózból és 10% polietilénglikolból álló, vizes közegben gyorsan széteső bevonattal látjuk el, majd megszárítjuk. A továbbiakban egy beindító tablettára számítva két késleltetett hatású tablettát állítunk elő. Ezek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz, és szokásos szórópisztoly segítségével a következő összetételű porlasztóit oldattal vonjuk be: etilcellulóz N 14 5 rész polietilénglikol 6000 5 rész 0,3% vizet tartalmazó denaturált etanol 45 rész metilénklorid 45 rész Az alkalmazott 1. fokozatú késleltetett hatás elérésére 6 mg lakkmennyiséget viszünk fel, majd a filmbevonatos tablettákat szárítjuk. Utolsó lépésként a beindító tablettát két késleltetett hatású tablettával együtt kapszulatöltő gépen kemény zselatin kapszulába töltjük. így gyors vérszintemelkedést és hosszabb ideig tartó platókialakulást érünk el. Az így előállított egységnyi adag lényegesen egyszerűsíti a ß-adrenolitikum adagolásmódját, és csökkenti az akaratlan túladagolásnak ß-adrenolitikum esetében nem lebecsülendő veszélyét. Ezenkívül a készítmény csökkenti a vérszint csúcsértékei során kialakuló mellékhatásokat, például a vérnyomás erős süllyedését vagy az erősen lassuló szívverést. Az új készítményalak a bunitrololnak magas vérnyomás elleni gyógyszerrel, például hidroklórtiaziddal és/vagy triamterennel vagy értágítószerrel, például izoszorbit-dinitráttal kombinált gyógyszerkészítményei előállítására is alkalmas. Az ilyen készítmény alkalmazásakor az említett magas vérnyomás elleni szer adagmennyisége 5—50 mg, illetve 10—50 mg lehet (ugyanakkor a bunitrolol adagmennyisége 10—150 mg, előnyösen 30 mg). Ha izoszorbit-dinitráttal kombináljuk, akkor 10—150 mg, előnyösen 30 mg izoszorbit-dinitrát lehet az alkalmazott adagmennyiség. Elegendő az előzőekben leírt késleltetett ha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
