179935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás porózus, részben oldhatatlan bevonatú szabályozott, hatású tabletták előállítására
MAGYAR SZABADALMI 179935 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS , A Nemzetközi osztályozás: NSZOj Äj/rr_,_____ Bejelentés napja: 1979. VII. 13. (BO—1797) Elsőbbsége: 1978. VII. 15. (P 28 31 164.0) A 61 K 47/00 Német Szövetségi Köztársaság ORSZÁGOS Közzététel napja: 1982. V. 28. ( ^ Szabadalmi Tár V" TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1984. V. 31. Feltalálók: dr. Strieker Herbert vegyész, Ingelheim, dr. Freund Bernhard gyógyszerész, Gau-Algesheim, Harwalik Heribert gyógyszerész, Ingelheim, dr. Rominger Karl Ludwig vegyész, Ingelheim, dr. Darda Siegfried biológusés matematikus, Ingelheim, dr. Häselbarth Volkmar vegyész, Ingelheim, dr. Arndts Dietrich orvos, Appenheim, dr. Bechtel Wolf Dietrich gyógyszerész, Appenheim, dr. Bozler Gerhard vegyész, Biberach, dr. Brickl Rolf vegyész, Biberach, dr. Gruber Peter vegyész, Biberach, Német Szövetségi Köztársaság________ Szabadalmas : C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás porózus, részben oldhatatlan bevonatú, szabályozott hatású tabletták előállítására 1 A találmány tárgya eljárás szétesést elősegítő anyagtól mentes tablettamagok bevonására etilcellulózt, valamint polivinilalkoholt, metilcellulózt és polivinilpirrolidont, továbbá adott esetben savban oldhatatlan polimert tartalmazó eleggyel oly módon, hogy bevonóanyag etanol és metilénklorid állandó víztartalmú elegyével készült oldatát állandó porlasztási sebességgel és állandó hőmérsékleten az adott esetben savadalékot tartalmazó magra permetezzük. Számtalan közleményben tárgyalták a hatóanyagok gyógyszerkészítményekből való felszabadulási sebességének szabályozását; az erre a célra alkalmazott legfontosabb elvek áttekintését például az 1 467 781 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban találjuk. Az ideális szabályozott hatású, perorális gyógyszerkészítmények hatásának hasonlítani kell a tartós intravénás infúzió hatásához, azaz a kezdeti, gyors vérszintemelkedés után a gyógyszer egész kívánt hatás időtartama alatt lehetőleg állandó vérszintet (úgynevezett „platót”) kell fenntartania. Ennek az ideális állapotnak a megközelítését a gyakorlatban a legkülönfélébb olyan tényezők nehezítik meg, amelyek (az intravénás beadástól eltérően) a gyomor-bélrendszeren való áthaladás folyamán a perorálisan beadott gyógyszerkészítményre hatnak. Ezzel kapcsolatban megemlítjük a gyomor-bélutak pH-gradiensét, mozgékonyságát, enzimtartalmát, valamint elektrolit- és víztartalmát. Az állandó hatóanyag-felszabadulás elérésére [nullad-2 rendű reakció; Soliva és Speiser, Pharmaceutica Acta Helvetiae 41, 176—191 (1966)] egyre többször alkalmazzák a hatóanyag-tartalmú magok féligáteresztő diffúzióképes burkolattal való bevonását. A külső hatá- 5 soktól, különösen a gyomor-bélutakban uralkodó pH- értéktől messzemenően független hatóanyag-felszabadulás azonban ily módon gyakran nem érhető el. A gyomor 1 és 3 közötti, illetve a belek 5 és 8 közötti pH-tartományához tartozó pKa-értékű anyagok oldhatósága >0 gyakran nagyon eltérő. Ez a tény hatást gyakorol a hatóanyagnak a burkolatgáton való átdiffundálásának sebességére. Ezt a nehézséget úgy próbálták megoldani, hogy egyenként, minden hatóanyag számára külön-külön ,‘5 beállított összetételű burkolatot dolgoztak ki. Ez az eljárás azonban jelentékeny munka- és költségtöbblettel jár. Hogy a pH-tól független állandó felszabadulási sebességet a burkolat egyedi kialakításától függetlenül érhes- 20 sék el, azt is ajánlották már, hogy a hatóanyag alkotórészt puffersókkal keverten kisebb részecskékként előállítva, filmképző, a gyomor- és bélnedvek diffúzióját lehetővé tevő, de az ilyen nedvekben nem oldódó anyaggal vonják be (2 414 868 számú német szövetségi köz- 25 társaságbeli nyilvánosságra hozatali irat). A megfelelő kísérletek azonban azt mutatták, hogy ily módon csupán kezdetben, korlátozott időtartamra lehet a pH-függőség kiegyenlítését elérni; ezután viszonylag gyorsan visszatér az eredeti pH-függőség. 30 Azt találtuk, hogy a késleltetett hatású gyógyszer-179935
