179927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftiridin-származékok előállítására
9 179927 10 vegyületet olymódon állítjuk elő, hogy katalizátort, mint réz(I)-halogenidet, előnyösen réz(I)-kloridot vagy Tézport adunk a (VIII) általános képletű — amely képletben Ae jelentése Cl6 — diazónium-só vizes oldatához, amely az alábbiakban leírt (IX) általános képletű vegyületből is előállítható, és kívánt esetben, a reakció teljessé tétele céljából a keveréket körülbelül 40—100 °C-ra melegítjük. A keletkező vegyületet, ahol R4 jelentése R4, hidrolízisnek vetjük alá és a képződő vegyületet, ahol R3 jelentése Rj csoport, védőcsoportot eltávolító reakciónak vetjük alá, hogy a kívánt vegyületet kapjuk. A (VIII) általános képletű diazonium-sót olymódon állítjuk elő, hogy (IX) általános képletű — amely képletben R,, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — vegyületet diazotáló ágenssel, sav jelenlétében, reagáltatjuk. Diazotáló ágensek lehetnek például nátrium-nitrit, izoamil-nitrit és nitrozil-kénsav. Savként szervetlen savakat, mint a sósav, kénsav, tetrafluorbórsav és foszforsav vagy szerves savat, mint ecetsav, alkalmazunk. A reakciót úgy végezzük, hogy (IX) általános képletű vegyületet és a diazotáló ágenst vízhűtés mellett, sav jelenlétében kevertetjük. A reakcióhoz szükséges sav mennyisége általában (IX) általános képletű vegyületre számolt 3,5—-5-szörös ekvivalens és a diazotáló ágenst — a (IX) általános képletű vegyülethez képest — kis feleslegben használjuk. Abból a célból, hogy a reakciót vizes oldatban végezzük, a (IX) általános képletű vegyületet nátrium-nitráttal reagáltatjuk az előbbiekben említett sav jelenlétében, vagy a (IX) általános képletű vegyületet nitrozilkénsavval reagáltatjuk az ecetsav vizes oldatában. Amikor izoamilnitritet használunk diazotáló ágensként, akkor ezt a reakciót szerves oldószerben (etanol, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril vagy ecetsav) végezhetjük. A (VIII) általános képletű diazonium-só, ahol A9 jelentése BF4~, könnyen előállítható olymódon, hogy a tetrafluorbórsavat (HBF4) vagy annak sóját, tetrafluoroboráttól eltérő, más diazónium-sóhoz adjuk. Az ilymódon keletkezett (VIII) általános képletű diazónium-sót — izolálás után vagy anélkül — az előzőekben említett bomlási reakciónak vetjük alá, hogy a kívánt (I) általános képletű terméket nyerjük. A (VI) általános képletű kiindulási anyag, ahol R4 jelentése karboxil- vagy etoxikarbonil csoport, (IV) és (IX) általános képletű kiindulási anyagok, ahol Rj jelentése etilcsoport és R4 jelentése karboxil- vagy etoxikarbonil csoport és (II) általános képletű kiindulási anyagok, ahol R3 jelentése H atom, R4 jelentése etoxikarbonil csoport, az A reakcióvázlat — amelynek képleteiben X jelentése halogénatom, A- jelentése az f) eljárásban, R3 jelentése a d) eljárásban, Y jelentése a c) eljárásban megadott, Et jelentése etilcsoport — diazotálás, Schiemann- vagy Gattermann reakció alapján állítható elő. Az a) reakcióvázlatban szereplő cikiizálási reakciót —■ mint (XII) vegyület — (XV) vegyület, (XIII) vegyület ^(II) vegyület, (XIV) vegyület —-(VI) vegyület —» a következő módon végeztük. Ezt a reakciót a (XII), (XIII) vagy (XIV) képletű vegyületek közvetlen vagy magas forráspontú oldószerekben - mint difeniléter, difenil-o-diklórbenzol, difenilénoxid, dibutil-ftalát vagy ezek keveréke — történő melegítésével végezzük. A megfelelő hőmérsékleti tartomány 140 és 260 C között van. Lehetséges a cikiizálási reakciót a hagyományos ciklizáló ágensek jelenlétében (polifoszforsav, rövidebb szénláncú alkil-polifoszfátok, koncentrált kénsav, foszforilklorid vagy foszforpentoxid) is elvégezni. Ahol polifoszforsavat, rövidebb szénláncú polifoszfátot vagy foszforpentoxidot használunk, a reakciót általában oldószer, mint benzol, dioxán vagy dimetilformamid alkalmazásával végezzük. Amikor koncentrált kénsavat alkalmazunk, a reakciót általában egy olyan oldószerben folytatjuk le, mint az ecetsav-anhidríd vagy ecetsav. A ciklizáló ágens tulajdonságaitól függően, természetesen, maga a ciklizáló ágens is alkalmazható oldószerként. Ha a ciklizáló ágenst alkalmazzuk, akkor a reakciót viszonylag egy alacsonyabb hőmérsékleten, például 100 és 160 °C között folytatjuk le. A (II) általános képletű vegyület, ahol R3 jelentése H atom, R4 jelentése R4 csoport, a B reakcióvázlat szerint állítható elő, amely reakcióvázlatban X, R3 és Et jelentése azonos az A reakcióvázlatban megadottakkal. A (VII) általános képletű vegyületek olymóson állíthatók elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet Z2—CH2CH(Z ^-halogén képletű vegyülettel, a d) eljárásban leírtakkal azonos módon reagáltatjuk. A jelen találmány fenti eljárása szerint készült vegyületei ismert módszerekkel elkülöníthetőek és tisztíthatóak. Az (I) általános képletű vegyületek akár szabadakár só-formában előállíthatok, a kiindulási anyagok megválasztásától és a reakció körülményeitől függően. Az (I) általános képletű vegyületeket savas vagy bázisos kezeléssel gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakíthatjuk. Savként használhatók a különböző szerves és szervetlen savak, például a sósav, ecetsav, tejsav, borostyánkő-sav, laktobionsav, oxálsav és metánszulfonsav. A találmány szerinti eljárással készült, új 1,8-naftiridin származékok, amint a későbbiekben megadott példák is mutatják, kitűnő antibakteriális hatásúak és alacsony a toxieitásuk. Következésképpen, ezeket a vegyületeket gyógyszerként a melegvérű állatok (és az emberek) bakteriális infekcióinak kezeléséhez vagy megelőzéséhez lehet alkalmazni. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületnek és sóinak dozírozását — a humán terápiában — a beteg korának, testsúlyának és állapotának megfelelően, a kezelési mód és az alkalmazás gyakoriságának figyelembe vételével stb. kell beállítani. Rendszerint, felnőttek számára a dózis 0,1—7 g/nap, előnyösen 0,2—5 g/nap. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók, mint gyógyszerek, például olyan gyógyszerészeti készít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
