179915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikumok detoxifikált készítményeinek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 179915 Bejelentés napja: 1978. XII. 13. (AA—913) Elsőbbsége: 1977. XII. 14. (P 27 56 018.5) Német Szövetségi köztársaság Nemzetközi osztályozás: NSZQj Á 61 K 31/185 A 61 K 31/66 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL közzététel napja: 1982. V. 28. Megjelent: 1984. V. 31. Feltaláló: dr. Brock Norbert vegyész-professzor, Bielefeld, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas : ÁSTA-Werke Aktiengesellschaft, Bielefeld, Német Szövetségi köztársaság Eljárás citosztatikumok detoxifikált készítményeinek előállítására 1 Alkilántién-citosztatikumok, így a Melphalan, Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid, Sufosfamid, Chlorambucil, Busulfan, trisz(l-aziridinil)-foszfin-szulfidvagy Triaziquon, különösen a 2-oxo-l,3,2-oxazafoszforintípusú Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid és Sufosfamid esetében nem kívánt mellékhatásként a vese, húgyutak és/vagy a húgyhólyag súlyos irritációja lép fel a pácienseknél. Ismeretes, hogy az első károsodás után ezek a nem kívánt mellékhatások különösen könnyen lépnek fel újra. Ez a nem kívánt mellékhatás olyan erős is lehet, hogy a rákban megbetegedett páciens kezelését időlegesen meg kell szakítani, vagy a kezelés teljesen lehetetlenné válik. Ilyen citosztatikumok jelentős eredményessége a rákdaganat ellenállóképességének gyors kifejlődése miatt az úgynevezett lökésterápián is múlik, amelynek során a citosztatikumokat első alkalmazásukkor toxicitásukhoz képest nagy egyszeri adagban adják be, hogy a citosztatikum lehetőleg nagy kezdeti koncentrációját érjék el a daganatszövetben. Ezután a citosztatikumokat gyakori kis adagokban adják hosszú időn át. Ismeretes, hogy az említett nem kívánt mellékhatást a citosztatikumoknak a paciens szervezetében keletkező metabolitok okozzák, A mellékhatás a már régebben ismert alkilántiéneknél, így az Endoxan® vagy Cyclophosphamid néven ismertté vált 2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforin és az Ixoten® vagy Trofosfamid néven ismertté vált 2-[N,N-bisz(2- -klór-etil)-amino]-3-(2-klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforin alkalmazásakor gyakran jelentkezik. Még nagyobb jelentősége van ennek a mellékhatásnak, ha erős 2 citosztatikus hatású és egyidejűleg kevésbé toxikus alkilántién-citosztatikumokat, így Ifosfamidot használ■ nak. A kis toxicitás alapján adódó gyógyászati alkalmazási lehetőségeket ez a mellékhatás döntően korlátozza. 5 Sőt, azt is észlelték, hogy a hólyag ilyenféle irritációja miatt hólyagrák keletkezett. Számos kísérletet végeztek arra vonatkozóan, hogy az alkilántién-citosztatikumok ilyen káros és nemkívánt mellékhatását kiküszöböljék vagy legalábbis csökkent- 10 sék, mivel az alkilántiének alkalmazásáról a rákbetegségek kezelésénél már nem lehet lemondani, és a terápia időelőtti megszakítása a kezelt páciens betegségének súlyosbodásához vagy korai halálához vezet. így a megnövelt folyadékfelvétellel, adott esetben a vizeletképző- 15 dést fokozó szerekkel kombinálva, a citosztatikumok metabolitjait tartalmazó vizeletnek a vesén, húgyutakon és hólyagon való lehetőleg gyors átfolyását kívánják elérni és a metabolitok túl nagy koncentrációjának létrejöttét, különösen a hólyagban, kívánják elkerülni. 20 Ezt az úgynevezett hidratációt általában a vizelet, például a kereskedelmi forgalomban Uralyt®-U néven forgalmazott hexakálium-hexanátrium-pentacitrát-hidrát komplexszel történő lúgosításával és különösen merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületek oldatának 25 katéterrel a hólyagba történő bevezetésével kapcsolják össze. Az ilyen merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületekről feltételezték, hogy a merkaptocsoport az alkilező csoportokkal reagál, és így inaktivál. Ilyen vegyületként különösen N-acetil-ciszteint és ciszteint használtak. 30 Az eredmények azonban csak korlátozottak, különösen 179915
