179864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tranz-3- (4'-tercbutil-ciklohexid-1') -2metil-1- (3'-metire-piperidino) -(3',5'-dimetie- piperidino)- illetve-(2',6'-dimetie-morfolino)-propán előállítására
7 179864 Törzs Clotrimazol Miconazol Tolnaftat Trichophyton mentagrophytes 159/M 0,32 0,32 0,08 Trichophyton mentagrophytes 160/M 0,64 >1,28 0,32 Trichophyton mentagrophytes 170/M 0,32 1,28 0,08 Trichophyton mentagrophytes 171/M 0,32 0,64 0,16 Trichophyton mentagrophytes 172/M > 0,64 0,32 0,64 Trichophyton mentagrophytes 173/M 0,64 0,32 0,32 Trichophyton mentagrophytes 174/M 1,28 >1,28 0,08 Epidermophyton floccosum 157/M 0,32 >1,28 0,32 * 5/M = Mykothek 5 törzs, Nordmark-Werke GmbH. Az 1. táblázatból látható, hogy a cisz-vegyületekhez képest a transz-vegyületek lényegesen hatásosabbak, és így gyakorlatilag ezek a hatás hordozói. Ezenkívül az is látható, hogy a transz-vegyületek az ismert gombaölőszerekkel, a Clotrimazollal, Miconazollal és különösen a Tolnaftáttal, a gombák okozta bőrbetegségek ellen jelenleg legelterjedtebben használt szerrel összehasonlítva, a transz-vegyületek határozottan kisebb LGK- értéket mutatnak. Egerekben perorális beadással meghatározva, az I képletű transz-vegyületnél 305 mg/kg, a II képletű transz-vegyület hidrokloridjánál 335 mg/kg és a III képletű transz-vegyületnél 2250 mg/kg volt az LD50 érték. Ezekből a perorális beadás alapján kapott LD50 értékekből a helyi és a szervi alkalmazáshoz kielégítő terápiás szélesség tűnik ki. Ennek megfelelően ezek a vegyületek emberek és állatok gombás eredetű bőrbetegségei, különösen az Epidermophyton, Microsporum és Trichophyton fajok által 35 okozott bőrbetegségek kezelésére előnyösen használhatók. A találmány a perorálisan vagy helyileg alkalmazható készítmények vagy gyógyszerek előállítási eljárására is vonatkozik; ezeket szokásos hordozó- vagy hígítószerek- 40 kel és a hagyományosan alkalmazott gyógyszertechnikai segédanyagokkal együtt, szokásos módon, különösen összekeveréssel, belsőleg vagy külsőleg alkalmazható adagolási alakban állíthatjuk elő. Általában mind az orvosi, mind az állatorvosi gyakor- 45 latban előnyösnek bizonyul, ha a hatóanyagot vagy hatóanyagokat külsőleg 24 óránként és testfelület-cm-enként 0,07—0,1 g mennyiségben, adott esetben többszöri részadagként alkalmazzuk. Ez az adagmennyiség azonban a megbetegedés jellegétől és súlyosságától függően 50 változhat. A mindenkor szükséges legkedvezőbb adagmennyiséget és a beadás gyakoriságát a kezelőorvos legjobb tudása szerint változtathatja. Rendszerint naponta egyszer vagy kétszer alkalmazhatók az egyes adagok. Külső, helyi alkalmazás esetén a 55 gyógyszerkészítmény 0,5—5 sűly%, előnyösen 1— 2 súly% hatóanyagot tartalmaz. Perorális beadás esetén az egyes adagmennyiség 50—1000 mg, előnyösen 500— 800 mg lehet, és például naponta 1—2-szer adható be. Perorális beadásra alkalmas készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok vagy szuszpenziők. Megfelelő tablettákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, például dextrózzal, cukorral, 65 szorbittal, mannittal, polivinil-pirrolidonnal, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral; szétesést elősegítő anyaggal, például kukoricakeményítővel 20 vagy alginsawal; kötőanyaggal, például keményítővel vagy zselatinnal; síkosítószerrel, például magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy késleltetett hatást előidéző szerekkel, például karboxi-polimetilénnel, karboximetil-cellulózzal, cellulóz-acetátftaláttal vagy 25 polivinil-acetáttal összekeverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak. A drazsékat úgy állítjuk elő, hogy a tablettákkal analóg módon készített magokat a szokásosan bevonatként alkalmazott szerekkel, például kollidonnal (polivinil- 30 -pirrolidonnal) vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral vonjuk be. Maga a drazsébevonat is több rétegből állhat, és ilyenkor a tablettáknál említett segédanyagokat alkalmazhatjuk. A szuszpenziók a találmány szerint alkalmazandó hatóanyagokon kívül ízesítőszereket, például szacharint, ciklamátot vagy cukrot; valamint aromákat, például vanillint vagy narancskivonatot tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpendálást elősegítő szereket, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy védőanyagot, például p-hidroxi-benzoátot is tartalmazhatnak. Hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például a hatóanyagnak iners hordozóanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal való elkeverésével és zselatin kapszulába töltésével készíthetünk. Külsőleg való alkalmazásra különösen kenőcsök, balzsamok, gélek, krémek, lemosószerek, porok, oldatok vagy emulziók és permetek használhatók. A balzsamok, kenőcsök, krémek és gélek a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül szokásos hordozóanyagokat, például állati vagy növényi zsírokat, viaszokat, paraffint, keményítőt, tragantmézgát, cellulózszármazékot, polietilén-glikolt, szilikont, bentonitot, kovasavat, talkumot és cink-oxidot vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. A porok és permetek a hatóanyagon kívül szokásos hordozóanyagokat, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot, poliamidport vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. A permetek ezenkívül szokásos hajtóanyagot, pél- 60 dául klór-fluor-szénhidrogéneket tartalmazhatnak. Az oldatok és emulziók a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül szokásos hordozóanyagokat, például oldószert, oldódást elősegítő szert vagy emulgálószert, például vizet, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, 4
