179824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil- 1,2,5,6-tetrahidro- piridin-karbonsav származékok előállítására
3 179824 4 1— 4 szénatomos alkil-szubsztituensként pedig például metií-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoport kapcsolódhat. Az A-val jelölt benzolgyűrű például 2-klór-feníl-, 2- ciano-fenil-, 2-karboxamido-fenil-, 4-kIór-fenil-, 4- -bróm-fenil-, 4-metil-fenil-, 2-trifiuormetil-fenil-, 3- -ciano-fenil-, 4-metil-fenil-, 2-trifluormetil-feníl-, 3- -ciano-fenil-, 4-ciano-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 3,4-diklór-fenil- vagy 3,5-diklór-fenil-csoport lehel. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az A-val jelölt benzolgyűrü 2-ciano-feníl- vagy 2-klór-fenil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, ennek megfelelően savakkal addíciós sókat képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sói közül példaként a szerves savakkal, így oxálsavval és citromsavval, továbbá a szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval és foszforsavval képezett sókat említjük meg. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 hidroxil-csoportot jelent, bázisokkal is sókat képezhetnek. A bázisokkal képezett sók közül példaként az alkálifém- és alkáliföldfémsókat (így nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsókat), az alumíniumsókat, az ammóniumsókat, továbbá a gyógyászatiig alkalmazható kationt szolgáltató szerves bázisokkal, így trietanolaminnal képezett sókat említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben (i) R1 hidroxil-csoportot jelent, (ii) R1 amino-csoportot jelent, (iii) R1 1—6 szénatomos alkoxi-csoportot, célszerűen metoxi-, etoxi- vagy butoxi-csoportot jelent, (iv) az A-val jelölt benzolgyűrűhöz egy vagy két halogén-szubsztituens kapcsolódik, illetve (v) az A-val jelölt benzolgyűrűhöz ciano- vagy karboxamido-szubsztítuens kapcsolódik, valamint a felsorolt vegyületek gyógyászatiig alkalmazható sói. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmazható sóik, amelyekben R1 hidroxil-, amino- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és ugyanakkor az A-val jelölt benzolgyűrü 2-es helyzetéhez klóratom vagy cíano-csoport kapcsolódik. Az (I) általános képletű vegyületek egyes speciális képviselőit a példákban soroljuk fel. A példákban felsorolt vegyületek közül különösen értékesnek bizonyult az l-(2-klór-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav és az l-(2-ciano-benzil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karbonsav, valamint e vegyületek metilészterei és gyógyászatiig alkalmazható sói. Az (I) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű piridin-származékok előállítására alkalmas, önmagukban ismert szerves kémiai szintézismódokkal állíthatjuk elő. Ezeket a módszereket az alábbiakban részletesebben ismertetjük. a) Az egyik eljárás szerint a (IT) általános képletű vegyületeket — ahol R1 jelentése a fenti — (III) általános képletű benzilhalogenidekkel reagáltatjuk — ahol az A-val jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti, Hal pedig halogénatomot, például klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent. A reakciót rendszerint bázis, például egy alkálifém-karbonát vagy -acetát, így kálium-karbonát vagy nátríum-acetát jelenlétében, előnyösen oldószeres vagy hígítószeres közegben (például metanolban vagy etanolban) hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete például 20 C° és 120 Ca közötti érték lehet. Az R’ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyag ismert. Ebből a vegyületből ismert módon állíthatjuk elő a további (II) általános képletű kiindulási anyagokat. b) Egy további eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket — ahol R1 jelentése a fenti — redukálószerjelenlétében (IV) általános képletű aldehidekkel reagáltatjuk — ahol az A-val jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti. Redukálószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk szervetlen hidrideket, például nátrium- vagy kálium-bórhidridet vagy lítium- vagy nátrium-cianobórhidridet. A reakciót előnyösen oldószer vagy higítószer, például egy 1—4 szénatomos alkanol, így etanol jelenlétében, rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken (például 15—30 C°-on) hajtjuk végre. Ab) eljárás reduktív aniinálási reakció, amely részben vagy teljes egészében az (V) általános képletű közbenső termék képződésén keresztül zajlik le — ahol R1 és az \-val jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti. A további lépésben az (V) általános képletű vegyület redukció tévén (1) általános képletű vegyületté alakul. A (IV) általános képletű aldehideket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. c) Az R1 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket — ahol az A-val jelölt benzolgyűrű jelentése a fenti, R2 pedig benziloxicsoportot vagy adott esetben di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkoxicsoportot jelent — hidrolízisnek vetjük alá. Ebben az eljárásban különösen előnyösen használhatunk fel olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 metoxi-, etoxi- vagy benziloxi-csoportot jelent. 4 hidrolízist vizes sav vagy bázis jelenlétében hajthatjul végre. Hidrolizálószerként például ásványi savak, így sósav vagy kénsav vizes oldatát, illetve erős bázisok, így nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatát használhatjuk fel. A reakciót rendszerint oldószer vagy hígítószer, például etanol vagy ecetsav jelenlétében, általában 20 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. d) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 hidroxil- vagy amino-csoportot jelent, és az A-v tl jelölt benzolgyűrűhöz karboxamido-szubsztítuens kapcsolódik, úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket — ahol R3 hidroxil-, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy amino-csoportot jelent, míg a C-vel jelöl: benzolgyűrűhöz ciano-szubsztituens kapcsolódik — hidrolízisnek vetjük alá. A hidrolízist a nitrilek amidokká alakításának szokásos körülményei között hajtjuk végre. Hidrolizáló reagensekként, illetve oldószerekként például a c) eljárásnál felsorolt anyagokat használhatjuk fel. Annak érdekéber, hogy a kialakuló amid-kötés további hidrolízisét megakadályozzuk vagy minimumra szorítsuk, a hidrolízist endszerint rövid ideig végezzük. Szakember számára nyilvánvaló, hogy ha R3 helyén 1—6 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a hidrolízis során ez a csoport 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
