179804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(szubsztituált)amino-3-szubsztituált-tiometil-delta-3-cefém-4-karbonsavak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 179804 Bejelentés napja: 1979. VII. 5. Elsőbbsége: 1978. VII. 06. (82377/78 sz.) Japán Közzététel napja: 1982. IV. 28 Nemzetközi osztályozás: Megjelent: 1984. III. 31. Feltalálók : Szabadalmas : Saikawa Isamu vegyész, Toyama, Takano Shuntaro vegyész, Toyama, Toyama Chemical Co., Ltd., Momonoi Kaishu vegyész, Shinminato, Takakura Isamu vegyész, Toyama, Tokió, Japán Kuroda Seietsu vegyész, Toyama Tanaka Kiyoshi vegyész, Oshimamachi, Hayashi Kenshin vegyész, Tonami, Nagahashi Bűnei vegyész, Toyama, Kutani Chiaki vegyész, Funabashi, Japán Eljárás 7-(szubsztituált) aimno-3-szubsztituált-tiometil-A3-cefém-4-karbonsavak előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás 7-(szubsztituált)amino-3-szubsztituált-tiometil-A3-cefém-4-karbonsavak elő-, állítására. Számos közlemény, így az 1 795 484, 2 018 600 és 2 065 621 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratok, a 3 516 997 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 154 287/75 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés ismertette, hogy egy tiolvegyületet vagy sóját reagáltatják egy 7-amino-cefalosporánsav, ennek karboxilcsoport-származéka vagy sója 3-helyzetű acetoxicsoportjával, s így a 3-helyzetben levő acetoxicsoportot átalakítják. A fenti közlemények rámutatnak, hogy ezt a reakciót nem célszerű vízmentes szerves oldószerben végezni, hanem a reakciót előnyös vízben vagy víz és szerves oldószer keverékében, 6—7 pH-értéken végrehajtani. Az előállított termék azonban még a fenti előnyös reakciókörülmények mellett is erősen szennyezett, és a kitermelés 30—50%. A jelen találmány feltalálói megismételték ezt a reakciót, és kitűnt, hogy a kitermelés legfeljebb 30—50%, és a termék a cél szerinti vegyület és a kiindulási 7-amino-cefalosporánsav keveréke. Másrészt a 3 840 531 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 295/74 és 10 077/73 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentések, a 2 332 045 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat, a 13 023/71 számú japán közzétételi irat és más közlemények ismertetnek egy eljárást, amellyel a 3-helyzetben a reakció kíméletesen elvégezhető. Ennél az eljárásnál kiindulási anyagként olyan 7-amino-cefalo-2 sporánsavat vagy -sót alkalmaznak, amelynek 7-helyzetű aminocsoportja acil-, így formil- vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal, vagy más hasonló csoporttal védve van, vagy a kiindulási anyag cefalosporin C vagy ennek egy származéka. Ezek a közlemények is utalnak azonban arra, hogy a reakciót még ezzel az eljárással is előnyös vízben vagy víz és szerves oldószer keverékében közel semleges körülmények között végezni. Kiindulási anyagként cefalosporin C származékot alkalmazó eljárást tekintetbe véve, az 1 400 804 számú brit szabadalmi leírás és a 95 088/76 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés azt írja, hogy a 3-helyzetben az átalakítást vízben, vagy víz és szerves oldószer keverékében, a periódusos rendszer I vagy II csoportbeli féméinek halogenidjei vagy szervetlen sói, így KJ, NaJ — CaJ2, BaJ2, NaCl, NH4C1, BaCl2, MgCl2 vagy hasonlók jelenlétében végzik. Az olyan eljárásnál azonban, ahol kiindulási anyagként acilezett cefalosporánsavat, cefalosporin C-t vagy ennek valamely származékát használják, a reakció bonyolultabb, mivel a 7- helyzetű aminocsoportot acilezni kell, vagy egy acilezett kiindulási anyagot kell alkalmazni, és a 3-helyzetben végzett átalakítás után az acilcsoportot iminohalogénezéssel, iminoéterezéssel, hidrolízissel vagy más módon el kell távolítani. Ennél a reakciónál magának a 3- helyzetnek egy tiollal vagy ennek sójával végzett átalakítását víz és egy szerves oldószer keverékében, a fenti, előnyösnek mondott körülmények között végzik. A kitermelés általában 60—80%. A fentiek ismeretében a feltalálók kutatási munkáju-5 10 15 20 25 30 179804
