179802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido-[2,3-b][1,5]benzodiazepin/ 5/on/ származékok előállítására
15 179802 16 1 l-(3-Dietilaminopropil)-6,l l-dihidro-2,6-dimetil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 6,8 g 6,ll-dihidro-2,6-dimetil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-orit feloldunk 100 rnl djmetilformamidban. Nitrogéngáz alatt hozzáadunk 0,24 g lítiupihidridet és 30 percig 50°-on keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 7,5 g 3-dietilaminopropilklorid 35 ml dimetilformamiddal készült oldatát és 2 óra hosszat 100°-on melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz ammóniumhidroxid-oldatot adunk és éterrel extraháljuk. Az étert ledesztilláljuk és a maradékot benzinből (fp. 100—140°) átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 76—78°. Kitermelés 78%. 22* pélçia 23. példa 11 -(3-Dietilaminopropil)-6,11 -dihidro-2,6,8,9-tetrametil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 5,0 g ll-(3-klórpropil)-6,ll-dihidro-2,6,8,9-tetrametil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-ont 10 ml dietilaminnal 50 ml dimetilformamidban 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot híg sósavban feloldjuk, aktívszénnel derítjük és szűrjük. A szüredéket káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, éterrel kirázzuk és fumársawal kissé megsavanyítjuk. A kivált hidrogénfumarátot izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 167—169°. Kitermelés 19%. 24. példa ll-(3-Dietilaminopropil)-6,ll-dihidro-2,6,8,9-tetrametil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 2,0 g 6,ll-dihidro-2,6,8,9-tetrametil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5 -on-11 -karbonsav-(3 -dietilaminopropil)-észtert 20 ml tetraetilénglikol-dimetiléterben 230°-os olajfürdőn melegítünk. Körülbelül 1 óra múlva a széndioxidfejlődés befejeződik. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot izopropanolban feloldjuk és fumársawal kissé megsavanyítjuk. A kivált hidrogénfumarátot izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 167—169°. Kitermelés 74%. Az I általános képletű új vegyületek gyógyászati felhasználáshoz a szokásos gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, zselatinkapszulákká, oldatokká vagy permetekké dolgozhatók fel. Felnőttek egyszeri adagja 0,05—500 fxg, előnyösen 0,5—50 ;xg, a napi adag 0,15 [xg—1,5 mg, előnyösen 1,5 ;xg—0,15 mg. A következő példák néhány gyógyszerkészítmény előállítását szemléltetik. I. példa Tabletták 5 jxg ll-(3-dietilaminopropil)-6,ll-dihidro-2,6-dimetil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid tartalommal Egy tabletta tartalma: hatóanyag 0,005 mg kukoricakeményítő 75,000 mg tejcukor 49,995 mg 5 polivinilpirrolidon 4,000 mg magnéziumsztearát 1,000 mg 130,000 mg Előállítás: 10 A kukoricakeményítő és tejcukor keverékét a hatóanyag és a polivinilpirrolidon vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük. A kapott masszát 1,5 mm-es szitán granuláljuk, 45 °C-on szárítjuk és ismét átpréseljük az előző szitán. A kapott granulátumot magnéziumsztearát- 15 tál összekeverjük és tablettákká préseljük. Egy tabletta súlya: 130 mg. Bélyeg : 7 mm-es lapos, mindkét oldalon osztórovátkával. II. példa 25 Drazsék 50 ixg ll-(3-dietilaminopropil)-6,lI-dihidro-2,6-dimetil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid tartalommal Egy drazsémag tartalma: 30 hatóanyag 0,05 mg vízmentes kalciumhidrogénfoszfát 34,00 mg kukoricakeményítő 9,95 mg zselatin 2,00 mg talkum 4,00 mg 35 50,00 mg Előállítás: A hatóanyag, kukoricakeményítőés kalciumhidrogénfoszfát keverékét vizes zselatin-oldattal megnedvesítjük, 40 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 45 °C-on szárítjuk és ismét átpréseljük az előző szitán. A kapott granulátumot talkummal összekeverjük és drazsémagokká préseljük. Magsúly: 50,0 mg. 45 Bélyeg : 5 mm-es, domború. A drazsémagokat ismert módon cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el és a kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. Drazsésúly: 80 mg. 50 III. példa 55 Zselatin-kapszulák 2 [xg ll-(3-dietilaminopropil)-6,ll--dihidro-2,6-dimetil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid tartalommal Egy kapszula tartalma: 60 hatóanyag 0,002 mg kukoricakeményítő 79,998 mg porított kovasav Aerosil 200 3,000 mg magnéziumsztearát 2,000 mg 65 85,000 mg 8
