179793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-5-szulfonil-ortoanizamid származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 179793 12 metilcelíulóz 1500 cps 1,5 mg 8. levilit 9,5 mg magnéziumsztearát 4 mg 9. 14. példa Tablettát készítünk az alábbi összetétellel: N-(l-metiI-2-pirrolidilrnetil)-2-metoxi-4- -amino-5-etilszulfonil-benzamid 50 mg 10 laktóz 50 mg szárított keményítő 10 mg metilcelíulóz 1500 cps (3% víz) 0,687 mg levilit 6,803 mg magnéziumsztearát 2,51 mg 15 15. példa Injektálható oldatot készítünk az alábbi összetétellel : 20 N-(l-allil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4- -amino-5-etilszulfonil-benzamid 100 mg n sósav 0,26 mg nátriumklorid 8 mg injekciós víz q. s. ad 2 ml 25 A tablettát úgy készítjük, hogy a hatóanyagot a fokozatos hígítás módszerével összekeverjük keményítővel és laktózzal. Az így kapott keveréket metilcellulózzal granuláljuk. A granulált anyaghoz sajtolás előtt adjuk 30 hozzá a levilitet, a magnéziumsztearátot és a talkumot. Eljárhatunk úgy is, hogy metilcelíulóz helyett valamilyen más granuláló anyagot, például etilcellulózt, polivinilpirrolidont vagy keményítőpasztát használunk. A magnéziumsztearát helyett sztearinsavat is alkat- 35 mazhatunk. Injektálható oldatok készítése során a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot feloldhatjuk sósavban, levulinsavban, glukonsavban vagy glukoheptonsavban. A steril körülmények között készített oldatból egy 40 alkálikloriddal, például nátriumkloriddal izotóniás oldatot készítünk, majd tartósítószereket adunk hozzá. Elkészíthetjük azonban az oldatot tartósító szerek nélkül is. Az ampullát nitrogénatmoszférában töltjük meg, és fél órán át sterilizáljuk 100 °C-on. 45 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akut toxicitását egéren vizsgáltuk. Az LD50 értékeket az alábbi táblázatban közöljük. A táblázatban számokkal jelölt vegyületek az alábbiak: 1. N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-etil- 50 szulfonil-benzamid 2. N-(l-metil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5- -etilszulfonil-benzamid 3. N-(l-allil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid 55 4. Az N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5- -etilszulfonil-benzamid jobbra forgató tartarátja 5. Az N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5- -etilszulfonil-benzamid balra forgató tartarátja 6. Jobbra forgató N-(l-metil-2-pirrolidilmetil)-2-me- 60 toxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid 7. N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-propilszulfonil-benzamid 8. N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-metilszulfonil-benzamid 65 tilszulfonil-benzamid N-(l-metil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amir-metilszulfonil-benzamid Akut toxicitás hím egéren LD50 mg/kg Vegyület i.v. i.p. s.c. per os 1. 56—60 175—180 224—250 1024—1054 2. 56—57 210—217 280 1326—1330 3. 106—107 216—217 312—330 2232—2375 4. 39,8 188 254—263 1564—1621 5. 44,8 122—128 137—149 1109—1160 6. 62—64 304—322 380—396 1186—1260 7. 43—46,8 160—165 140—144 570—629 8. 46,5—50 234—238 208—225 625—660 9. 54 200—216 202,5 996—1050 Az I általános képletű vegyületek katalepsziás hatását az alábbiak szerint vizsgáltuk. A vizsgált benzamidokat szubkután úton adtuk be hím patkányoknak. Katalepsziás állapotnak azt tekintettük, hogy a kísérleti állatok 30 mp-ig mozdulatlanok maradtak széttartott hátsó lábakkal 4 cm magas fakockákon. Ez a testhelyzet az állatok számára szokatlan és kényelmetlen. A katalepsziás hatást a hatóanyag hatáskifejtésének maximuma idején, vagyis a beadás után 5—7 órával vizsgáltuk. 200 mg/kg-os szubkután dózisban az 1—4. és 6—8. számú kísérleti vegyületek semmilyen katalepsziás hatást nem mutattak. Az 5. számú vegyület esetében az állatok 30'%-ánál figyeltünk meg katalepsziás állapotot a beadás után 7 órával. Az I általános képletű vegytileteket más farma kodinamikai vizsgálatoknak is alávetettük, nevezetesen megvizsgáltuk az apomorfinnal szemben mutatott antiemetikus hatásukat. Ezt a vizsgálatot kutyákon végeztük Chen és Ensor módszerével. A vizsgált vegyületeket szubkután úton adtuk be 30 perccel az apomorfin beadása előtt. Az apomorfint szintén szubkután úton adtuk be 100 p.g/kg-os dózisban. A vizsgálat eredményeit az alábbi táblázatban közöljük: Antiapomorfin hatás kutyán ED50 p.g/kg szubkután Vegyület 1. 2. 3-4. 5. 6. 7. 8. 9. ed50 0,29 j 0,8 0,65 12 0,28 8 1,6 2,7 7 E vizsgálatok eredményei szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek apomorfinnal szemben mutatkozó antagonizmusa mintegy 5—20-szor nagyobb, mint a hasonló ismert vegyületeké. Ezért arra gondoltunk, hogy ezek a vegyületek erős hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre. E vegyületek farmakodinamikai vizsgálatát antiszerotonin kísérletekkel folytattuk egyebek között gyomorfekéllyel kapcsolatban patkányon és bronchiális görccsel kapcsolatban tengerimalacon. A gyomorfekéllyel kapcsolatos antiszerotonin hatást patkányon az alábbiak szerint vizsgáltuk. 6
