179784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-halogén-3,20-dopxp-1,4-pregnadién- és 4-pregén-származékok előállítására
37 179784 38 * ! » amelynek fizikai állandói a következők: olvadáspont: 197—200°; [a]2jf= +91,9° (dimetil-formamid); XTM'“01 : 242 nm (s=15,00). 14. példa 17a-Monoészterek előállítása A) Maláta-diasztáz alkalmazásával (1) 7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll ß,17a,21*-triol-3,20-dion-17-benzoát. 1,67 g maláta-diasztáz enzim 33,5 ml etanollal és 167.5 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 33.5 mg 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-llß,17a,21- -triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetátot (3. C példa terméke). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napig kevertetjük, majd szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátban és vízben feloldjuk, az oldatot Celit rétegen átszűrjük, amelyet etil-acetáttal utánamosunk. A szerves és vizes rétegeket elválasztjuk, majd a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként kloroform—etil-acetát (3 : 1) elegyet használva. Az ultraibolya fényben látható kívánt terméket tartalmazó sávot eltávolítjuk, és etil-acetáttal leoldjuk. Az oldat bepárlása után 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 ß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoát marad vissza, amelyet éter-hexán-eleggyel eldörzsolvc tisztítunk. Olvadáspontja: 144—145,5°; > TM'xano' : 233 nm (£=24,700). A terméket ecetsavanhidriddel megacilezve visszakapjuk a kiindulási anyagot. Olvadáspontja 156—159 °C. B) Savas hidrolízissel 7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 ß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoát. 0,44 g 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll ß,17a- 21-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetáthoz 69 ml metanolban hozzáadunk 1,76 ml 70/í-os vizes perklórsavoldatot, és a reakcióelegyet 4 órát kevertetjük. A reakcióelegyet telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és a metanolt vákuumban eldesztilláljuk. A vizes reakcióelegyet lehűtjük, és kiszűrjük a 7a-bróm-l,4-pregnadién-llß,17a,21-triol-3,20-dionböl és 17-monobenzoát- és 21-monobenzoát-észtereinek keverékéből álló csapadékot. Szilikagélen vékonyrétegkromatográfiásan szétválasztjuk, eluálószerként etil-acetát : kloroform (1 : 1) elegyet használva, az ultraibolya fényben látható kívánt 17-benzoát-észtert tartalmazó sávot eltávolítjuk, és etil-acetáttal leoldjuk, majd az oldat bepárlásával 7a-bróm-16a-met i I-1,4-pregnad ién-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoätot kapunk. Olvadáspont: 144—144,5°; X”£a”Dl: 233 nm (£=24,700). 15. példa 7a-Klór-l 6a-metil-1,4-pregnadién-11 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion 3,5 g 7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-llß,17a,21- -triol-3,20-dion-17,21-dipropionát 300 ml metanollal készült oldatához 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, szobahőmérsékleten, Jo jóját hagyjuk állni. Utána vízbe öntjük, a keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, majd levegőn megszárítjuk. A szárított csapadékot - aceton-hexán- 5 elcgyből átkristálypsltva 1,3 g 7a-kíór-16a-metjlr,l;4- -pregnadién-11 ß,17a,21-triol-3,20-diont .kapunk. Olvadáspont: 176—179 °C; [<x]d = +47,5° (dimetil-formamid); XTM“ anfll : 242 nm (s=15,500>. ' 7 ’’- - - ,v 10 .......... 16. példa -7a-Bróm-l,4-pregnadién-l 1 ß,17a,21 -trio 1?3y20-di o n- ■ és 21-acetátja . „ 15 ..... " ~ 5 g 1,4,6-pregnadién-11 ß,17a,2Utrrol-3,20-dipu-21- -acetát 62 ml ecetsavval készült oldatához 3,7,5.g száraz hidrogén-bromidot adunk, és a reakcióelegyet Ö—5°-oij, 45 percig állni hagyjuk. A reakcióelegyet.vjzbe öntjük, 20 a keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel.mossuk, és le; vegőn szárítjuk, így 7a-bróm-1,4-pregruyjißn»4'Vß, 17x- 21-triol-3,20-dion-21-acetátot kapunk. Az előbb kapott terméket 525 ml metanolban feloldjuk, hozzáadunk 13,2 ml 70%-os vizes perklórsav-olda- 25 tot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órát kevertetjük. Vizet adunk hozzá, majd telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldatot, amíg az' oldat semleges lesz, és a reakcióelegyet addig desztilláljuk, amíg ú- metanol eltávozik. A vizes reakcióelegyet etil-acetáttal 30 extraháljuk, az egyesített etil-acetátos extrakturnokat vízzel mossuk, nátriun+szülfáton szárítjuk,.és bepároljuk. A kapott maradékot acetopból átkristályosítva 0,3 g 7a-bróm-l,4-pregnadién-l 1 ß,17a,21-triol-3,20- -diont kapunk. Olvadáspont: >320°; [a]D =+48,?° 35 (dimetil-formamid); X£«no1 ;;241.nm (£=15,100). " 7a-Klór-16a-metil-1,4-pregnadién-11 ß, 17 a, 21 -triol-3,20-diont hasonlóképp állítunk elő. Olvadáspont: 176—179°; [a]g = +47,5° (dimetil-formamid); XTM'xano': 242 nm (e=15,500). 17. példa 7a-Klór-4-pregnén-l I ß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21- 45 -dipropionát A) 0,911 g 4,6-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionátot 10°-on feloldunk 10 ml frissen készített sósavas tetrahidrofurán és víz elegyében, amely 50 38,2 súly% hidrogén-kloridot és 3,7 súly% vizet tartalmaz. A reakcióelegyet 15 percig kevertetjük 0—2°-on, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, részben nitrogéngáz alatt, majd után szobahőmérsékleten vákuumban 55 17 órát, így 7a-klór-4-pregnén-17a,21-díol-3,11,20- -trion-17,21-dipropionát és 4,6-pregnadíén-17«,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionát keverékét kapjuk. Akeverék komponenseit szilikagélen, vastagrétegkromatográfiásan választjuk szét hexán—dimetoxi-etán (2: 1) 60 eleggyel eluálva, és az ultraibolya spektrum szerint 7a-klór-4-pregnén-17a,21 -diol-3,11,20-trion- 17,21-dipropionátot tartalmazó sávot etil-acetáttal kioldjuk. Az etil-acetátos eluátumot szobahőmérsékleten bepároljuk, és a kapott maradékot aceton-hexán-elegyből szobahő- 65 mérsékleten átkristályosítva 7a-klór-4-pregnén-17a,21-19
