179755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-fenil-1-(trifluormetil-fenil)-propanol-L-ciklodextrin komplexének előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 179755 i f l l l Bejelentés napja: 1979. IV. 23. (RT—709) Nemzetközi osztályozás: C 08 B 37/16 C 07 C 33/22 Módosítási elsőbbsége: 1980. XII. 28. (16 660) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. Hl. 29. Megjelent: 1984. 11. 29. Szabadalmi Tár J Feltalálók : Szabadalmas: dr. Szcjtli József vegyészmérnök, 24%, dr. Stadler Istvánné vegyészmérnök, Richter Gedeon 22%,dr. Hortobágyi Győző gyógyszerész, 12%,Tóth Edit vegyészmérnök, 10%, Vegyészeti Gyár Rt., Budapest dr. Vercczkey László orvos, 10%, Kolbe Ilona gyógyszerész, 8°Törley József vegyészmérnök, 5%, dr. Skvorecz Tiborné Hajnóczy Marianne gyógyszerész, 5%, Balázs Ákosné vegyésztechnikus, 4%, Budapest Eljárás az 1-fenil -l-/3-trifluormetil-fenil/-propanoI-1 ciklodextrin komplexének az előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az 1 -fenil-1 -(3-trifluormetiI-fenil)-propanol-l ciklodextrin komplexének az előállítására. Az l-fenil-l-(3-trifluormetiI-fenil)-propanol-l (a továbbiakban Zixoryn) enzimindukáló hatású vegyület (168 432 számú magyar szabadalmi leírás). Az anyag jellegzetes szagú, kellemetlen ízű, irritáló, olajszerű folyadék. Egyszeri adagja felnőttek számára 100 mg, A terápiás alkalmazáshoz pontosan adagolható gyógyszerformára van szükség, a legelterjedtebben a szilárd gyógyszerformákat alkalmazzák. A Zixoryn esetében azonban problémát jelent a folyadék halmazállapotú hatóanyag szilárd gyógyszerformává történő feldolgozása, valamint kellemetlen, csípős íze, a száj nyálkahártyáján kifejtett irritáló hatása. A Zixorynból szilárd gyógyszerforma az ismert eljárásokkal kétféle módon készíthető. Az egyik megoldás szerint az olajos hatóanyagot nagy fajlagos felületű szilárd hordozóanyagra adszorbeáltathttjuk, és az adszorbeátuni kemény zselatinkapszulába tölthető. Ez a módszer üzemi körülmények között nehezen valósítható meg, a hatóanyagot tartalmazó adszorbeátum szálló pora köhögtél, irritál. A másik lehetséges megoldás a hatóanyag míkroktpszulázása. A mikrokapszulákat azonban nem lehet tablettázni, adagolásuk esik úgy képzelhető el, hogy azokat egy viszonylag nagy térfogatú keményfalú zselatinkapszulába töltik. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amelynek segítségével a Zixorynból szilárd halmazállapotú, gyakorlatilag íztelen termék állítható elő. 2 A találmány alapja az a felismerés, hogy a Zixorynból ciklodextrinnel jól definiált összetételű, szilárd halmaz; ilapotú, kristályos szerkezetű, stabilis komplex állítható elő. 5 A cikiodextrinek keményítőből képződnek a ciklodextrintranszglükoziláz enzim hatására; 6, 7 vagy 8 glükopiranóz egységből álló makro gyűrűk, elnevezésük a-, 3- és y-ciklodextrin. A glükopiranóz egységek valamennyi szekunder hidroxilcsoportja a makrogyűrű egyik 10 peremén, a primer hidroxilcsoportok pedig a makrogyűrű másik peremén helyezkednek el, tehát a gyűrű két ]tererr.e hidrofil. A gyűrűüreg belső falát az éteres oxigénhidak és hidrogénatomok alkotják, ezért az üreg belül apoláros karakterű. A gyűrű meglehetősen merev 15 szerkezet, mert a szomszédos glükopiranóz egységek szekunder hidroxilcsoportjai egymással intramolekuláris hidrogénkötéseket létesítenek. A cikiodextrinek vízben aló oldásakor a gyűrüüregbcn elhelyezkedő poláros '•ízmolekulák az apoláros ciklodextrin gyűrűüreg fallal 20 érintkeznek, ezért energetikailag kedvezőtlen helyzetben ''annak, úgynevezett nagyenergiájú vízmolekulák. A vizes ciklodextrin-olöaihoz Zixorynt adva, az a nagy energiájú vízmoiekulákat kiszorítja az üregből, és így apoláros—apoláros kölcsönhatás jön létre. Ez a rendszer 25 -zámára energetikailag kedvező, kialakul a komplex. A találmány érteimében úgy járunk el, hogy ciklodextrint víz és adott esetben valamely kis molekulasúlyú, vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében Zixorynnal reagáltatunk. 30 Ciklodextrinként a-, 3- vagy y-ciklodextrint vagy 179755
