179744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás félszintetikus 4"-amino-oleandomicin-származékok előállítására
7 179744 8 gozási módja ugyanolyan, mint az olyan vegyületckhcz vezető reakció megfelelő paraméterei, amelyekben R2 és Rj hidrogénatomot jelent és redukálószerként nátriumcianpbórhidridet használunk. Azokat a (IV) általános képletű, antibakteriális hatású vegyületeket, amelyekben R2 és R3 metilcsoportot jelent, az olyan (IV) általános képletű 4"-dezoxí-4"-amino-oleandomicin-származékok reduktív alkilezésével állítjuk elő, amelyekben R2 és R3 hidrogénatomot jelent, formaldehidet, hidrogént és 10% palládiumot tartalmazó aktív szenet alkalmazva. A reagensek aránya, a reakcióhőmérséklet, oldószer, nyomás, reakcióidő és a reakcióelegy feldolgozási módja ugyanolyan, mint az olyan (IV) általános képletű vegyületekhez vezető reakció megfelelő paraméterei, amelyekben R2 és R3 hidrogénatomot jelent és redukálószerként hidrogéngázt és 10% palládiumot tartalmazó aktív szenet használunk. Amint a fentiekben már említettük, a 2'-alkanoilcsoport szolvolízisét oly módon valósíthatjuk meg, hogy a (IV), (V) vagy (VI) általános képletű amin említett származékát metanolos oldatban éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Antibakteriális hatásuk következtében ezek közül a vegyületek közül az alábbi vegyületek előnyösek : 4"-dezoxi-4"-amino-oIeandomicin, 11 -acetiI-4 "-dezoxi-4 ''-amino-oleandomicin, ll,2'-diacetil-4"-dezoxi-4"-amino-oleandomicin, ll-acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4"-dezoxi-4'T-amino-oleandomicin, ll,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4’'-dezoxi-4"-amino-oleandomicin, ll-acetiI-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4''-dezoxi-4"-amino-oleandomicin és 11,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4"-dezoxi-4"-am inp-oleandomicin. A találmány szerinti eljárással előállítható, kemoterápiás hatású vegyületek közül azokat, amelyek sókat képeznek, előnyösen természetesen gyógyászatilag elfogadható sóik alakjában alkalmazzuk. Bár a vízben való oldhatatlanság, magas toxicitás vagy a kristályos szerkezet hiánya bizonyos sókat alkalmatlanná vagy kevésbé kívánatossá tesz bizonyos gyógyászati alkalmazás esetén ily módon való alkalmazásra, a vízben oldhatatlan vagy toxikus sókat elbontással a megfelelő gyógyá.szatilag elfogadható bázisokká alakíthatjuk vagy éljárhatunk úgy, hogy az ilyen vegyületeket bármilyen kívánt, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A gyógyászatilag elfogadható anionokat nyújtó savak példáiként megemlítjük az alábbiakat: sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromsav, kénsav vagy kénessav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav, glükonsav és aszparaginsav. A találmány szerinti eljárással előállítható, antibakteriális hatású vegyületekhez vezető kiindulási anyagok sztereokémiája azonos a természetes anyagéval. A 4"-hidroxilcsoport ketoncsoporttá történő oxidálása és az említett keton 4"-aminokká történő ezt követő átalakítása lehetőséget nyújt arra, hogy a 4"-szubsztituens sztereokémiája a természetes termékéhez képest megváltozzon. így amikor az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeket — amelyekben X oxigénatomot jelent — a fentiekben leírt módszerek valamelyikével aminokká alakítjuk, lehetőség van arra, hogy két epimer amin képződjön. Kísérleteink során megfigyeltük, hogy mindkét epimer amin jelen van a végtermékben, arányuk változó és a szintézis módszerétől függ. Ha az elkülönített termék túlnyomórészt az egyik epimerből áll, ezt az epimért megfelelő oldószerből végzett ismételt átkristályosítással tisztíthatjuk addig, amíg állandó olvadáspontú terméket nem kapunk. A másik eprmer, amely kisebb mennyiségben van jelen az eredetileg elkülönített szilárd anyagban, túlnyomórészt az áfiyalúgban van. Ezt a szakember számára ismert módszerekkel nyerhetjük ki onnan, így például az anyalúg bepárlása és a maradék ismételt átkristályosítása útján, ahol az átkristályosítást addig folytatjuk, amíg a termék olvadáspontja állandó nem lesz, a kinyerést ezenkívül kromatográfiásan is végezhetjük. Bár az epimerek említett keverékét ismert módszerekkel elválaszthatjuk, gyakorlati szempontból előnyös, ha a reakció végén elkülönített, említett keveréket használjuk fel. Sok esetben előnyös azonban, ha az epimerek keverékét valamely alkalmas oldószerből legalább egyszer átkristályosítjuk, oszlopon kromatografáljuk, oldószerrel megosztjuk vagy megfelelő oldószerben trituráljuk. Az ilyen tisztítás, bár nem különíti el szükségszerűen az epimereket, eltávolítja az olyan idegen anyagokat, mint a kiindulási anyagok és a nemkívánatos melléktermékek. Az epimerek abszolút sztereokémiái meghatározása még nem fejeződött be. Megállapítottuk azonban, hogy égy adott vegyület mindkét epimerje ugyanolyan típusú hatást mutat, például antibakteriális hatást. A találmány szerinti eljárással előállítható új 4'-dezoxi-4''-amino-oleandomicin-származékok in vitro hatásosak számos Gram-pozitív mikroorganizmussal, így a Staphylococcus aureus-szal és Streptococcus pyogenes-sze! és bizonyos Gram-negatív mikroorganizmussal, így gömbölyű vagy ellipszoid alakú mikroorganizmussal (cocci) szemben. Hatásuk jól szemléltethető in vitro vizsgálatokkal számos mikroorganizmus esetében agy-szív infúziós közegben a szokásos kétszeres sorozathígításos módszerrel. In vitro hatásuk alkalmassá teszi őket helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek és hasonlók alakjában; sterilizálási célokra, például kórházi eszközök sterilizálására ; és ipari mikrobaölőszerként történő felhasználásra, így például víz kezelésére, iszap kezelésére, festék és fa tartósítására. In vitro alkalmazás, így például helyi alkalmazás céljára a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, így növényi vagy ásványi olajokkal vagy lágyító szerekkel készítménnyé alakítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy folyékony hordozóanyagokban vagy oldószerekben feloldjuk vagy diszpergáljuk őket, így például vízben, alkoholban, glikolokban vagy azok keverékeiben vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható közömbös közegben, azaz olyan közegben, amely nem károsítja a hatóanyagot. Ilyen célokra általában olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag koncentrációja a készítmény összsúlyára vonatkoztatva körülbelül 0,01 — körülbelül 10%. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül sok hatékony in vivo Grampozitív és bizonyos Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, így a Pasteurella multocida-vaí és Neisseria sicca-val szemben mind a humán-, mind az állatgyógyászatban, orális és/vagy parenterális adagolás esetén. 5 10 15 7.0 2:5 30 35 '10 45 50 55 60 65 4
