179741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-metil-5-(2,-klór-etil)-tiazol stabilizálására
5 \m'A\ 6 A 4-metil-5-(2''-klór-etil)-tiazol és a vivő a ti vág aránya az összekeverésnél tág határok között változhat. Általában a vivőanyagnak a legkisebb koncentrációját az elérni kívánt stabilitás mértéke szabja meg. A vivőahyag legkisebb mennyisége a keverékben körülbelül 20 súly%. E határérték alatt nem kapunk kielégítő mértékű stabilizáló hatást. A vivőanyag maximális mennyisége általában nincs korlátozva, az orálisan beadható kapszulák kivételével. Ebben az esetben ugyanis, ha a vivőanyág a keveréknek több mint 80%-át képezi, a kapszula teljés térfogata olyan nagy lesz, hogy kérdésessé Válik az orális alkalmazhatóság. Az egységnyi dózisként zselatinkapszulába zárt keverék mennyisége Függ á2 egyes alkalmazási céloktól. Általában 300—1000 mg tekinthető a legkedvezőbb mennyiségnek. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa Vákuumvezetékkel ellátott 10 literes nemesacél keverőedénybe 4,0 kg semleges olajat (Miglyoi 812) töltünk, a levegőt vákuum alkalmazásával (1 torr 10 perc) eltávolítjuk, és technikai tisztaságú nitrtígéngázt engedünk a készülékbe. A nitrogéngázf égy gázelosztón keresztül közvetlenül a semleges olajba vezetjük. További níírögéngáz bevezetése és keverés közben 4,0 kg frissen desztillált oxigénmentes 4-rnetif-5-(2'-klór-etií)-tiazof bázist (kíoridtartalma körülbelül 0,01%) engedünk folyamatosan a készülékbe, 2Ó0 mi/perc sebességgel. A keveréket további 10 percig keverjük, majd nemesacél szállítótartályba töltjük. Végül a keveréket légbuborékmentesen a gyomornedvben oldódó puha zselatin kapszulákba töltjük. Egy-egy kapszula 500 mg keveréket tartalmaz. 2. példa 5 literes, evakuálható, keverővei ellátott gömblombikba 1,5 kg trikaprint (glicerín-trikaprinát) mérünk be, majd a levegőt vákuummal (1 torr, 10 porc) eltávolítjuk, és technikai tisztaságú argongázt engedünk a lombikba. Az argont egy gázelosztón keresztül közvetlenül a trikaprin-oldatba vezetjük. További argonbevezetés és keverés közben 1,0 kg frissen desztillált, oxigénmentes 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol bázist (kloridtartalom körülbelül 0,01%) csepegtetünk be folyamatosan 10 perc alatt. A keveréket argongázzal átöblített 3 literes üvegpalackba visszük át, majd légbuborékmentesen a gyomorsavnak ellenálló, a bélben oldódó puha zselatin kapszulákba töltjük. Egy-egy zselatin kapszula 600 mg keveréket tartalmaz. 3. példa 10 literes, evakuálható, nemesacél keverőedénybe 4.0 kg trikaprilint (glicerin-trikaprilát) mérünk be, és a továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el. 4. példa 10 literes, evakuálható, nemesacél keverőedénybe 2.0 kg trilaurint (glicerin-trilaurát) és 2,0 kg trikaprint (glicerín-trikaprinát) töltünk, és a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. 5 literes, evakuálható, ke verő vei ellátott gömblómbikbá 1,5 kg semleges olajat (telített zsírsavak trigl Rendjeinek elegye) töltünk, és a továbbiakban á 2. példában leírt módón járunk el. Kísérleteket végeztünk annak igazolására, hogÿ á sósavlehasadáson kívül más reakciók is áz (1) képletö bázis bomlásához vezethetnek. A sósav-íéhasádás mechanizmusát az A) reakcióvázlat szemlélteti. Abban áz eSétben, ha csak a sósavlehásadás okozza a 4-métil-5-(2'-klör-étil)-tiázol bázis bomlását, ném lehétnek jelen olyarí reakciótermékek, amelyek kötött kloridot tartalmaznak. Frissen desztillált (I) képlétü bázist 2 hápig tartottunk 70 cC-on, a kivált barna csapadékot (bomlástermékek) benzollal möstúk és megvizsgáltuk. Meghatároztuk a csapadékban az összes klorid és á szábád klörid üièiiÿnyiségét, gázkrörtiatográfiásan mértük a zárványként jelenlevő (I) képletű bázist és kiírták hidrokloridját, válan rnt NMR Spfektröszköpiás vizsgálatokat Végeztünk. Az alábbi eredményeket kaptuk : Ä nieghatározotí öSszés klofid rrléhrtÿisége 17%-kal nagyobb, mint összesen a szabad klorid és a zárványként jelenlevő (I) képletű bázis és hídroklorídjának klorídja. Ez a 17% kloridfelesleg eszerint az (I) képletű bázis bomlástermékeihez kötött álakban van jefen. A csapadék *H—MMR spektroszkópiai vizsgálatai alátámasztották a fenti eredményt. A spektrumban olyan alifás protonok jelei jelentek meg, amelyeket nem lehetett a sótav-lehasadással képződő lehetséges bomlástermékekhez hozzárendelni. A 4-metil-5-(2'-kIór-etil)-tiazol bázis és a semleges oí tj kétféle keverékét készítettük el. 1. keverék: 83,5 súly% (I) képletű bázis 16,5 súly% semleges olaj II. keverék: 31,2 súiy% (I) képletű bázis 68,8 súly% semleges olaj 1. kísérlet: Az I. és II. keveréket üveglombikban 70 °C-on hevítettük nitrogénatmoszférában 100, illetve 170 órán át, najd meghatároztuk a 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol bázis bomlásának mértékét. A bázis bomlása, % 100 órás 170 órás hőkezelés I. keverék 3,5 4,9 II. keverék 0,5 0,5 2. kísérlet: Az I. és II. keveréket üveg lombikban 70 °C-on hevítettük levegő jelenlétében 170 órán át, és meghatároztuk a bázis bomlásának mértékét. A bázis bomlása, % 170 óra elteltével I. keverék 14,1 II. keverék 3,7 Ha a két kísérletet összehasonlítjuk, arra az eredményre jutunk, hogy telített zsírsavak trigliceridjeinek elegye! tartalmazó semleges olaj hozzáadása csökkenti 5. példa 5 10 Í5 §0 Î5 30 35 40 45 50 55 60 65 3
