179741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-metil-5-(2,-klór-etil)-tiazol stabilizálására
SZABADALMI 179741 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1979. IV. 25. (PA—1351) A 61 K 31/425 issi Elsőbbsége: 1978. IV. 25. (A 2961/78) A 61 K 47/00 Ausztria /jjfos Talál ( . Szabadalmi Tár. 1 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1982. IV. 28. V^ÜUjdoN^J^ TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1984. III. 31. 3 Feltalálók: dr. Felsch Horst vegyészmérnök, Fieberbrunn, dr. Hantich Gerhard vegyészmérnök, Kitzbühel, Ausztria Szabadalmas: Pharmaceutical Licences Company Ltd., Prangins, Vaud, Svájc Eljárás 4-metil-5-(2’-klór-etil)-tiazol stabilizálásra 1 A találmány tárgya eljárás 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol stabilizálására vivöanyagként nemtoxikus glicerideket alkalmazva. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a keverék összsúlyára számítva 20—80 súly% 8—12 szénatomos telített zsírsavak gliceridjeit alkalmazzuk, s az összekeverést max. 0,001% nehézfémion jelenlétében a levegő oxigénjének kizárásával, közömbös gázatmoszférában, célszerűen nitrogén-atmoszférában végezzük. Az (I) képletü 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol szedatív és antikonvulzív hatással rendelkezik. A bázis azonban a kémiai szerkezete alapján instabil. Már korábban megállapították (266 126 sz. osztrák szabadalmi leírás), hogy — különösen hosszabb ideig tartó tárolás és magasabb hőmérséklet behatása esetén — bomlási reakciók mennek végbe, s elsősorban sósavlehasadás történik. A képződő bomlástermékeknek már nincs meg ugyanaz a farmakológiai hatásuk, mint a 4-metil-5- -(2'-klór-etil)-tiazolnak. További hátrányt jelent az is, hogy a 4-metil-5- -(2'-klór-etil)-tiazolt általában etán-diszulfonátja alakjában alkalmazzák, különösen infúziós és injekciós oldatokban. Perorális gyógyszerformáknál azonban kellemetlen íz és szag tapasztalható, ami kisebb mennyiségű szabad bázis jelenlétének tudható be. Ezt a kellemetlen ízt és szagot azonban eddig még nem sikerült eredményesen elfedni. E hátrányok elkerülésére megpróbálták a 4-metil-5- -(2'-klór-etil)-tíazolt olyan nem-poláros és nem-toxikus vivőanyaggal összekeverni, amely egy vagy több állati 2 vagy növényi eredetű olajból vagy zsírból, például földimogyoróolajból áll, vagy pedig egy vagy több, 14—22 szénatomos zsírsavból áll (266 126 sz. osztrák szabadalmi leírás). Ilyen módon lelassítható a 4-metil-5-(2'-klór- 5 -etil)-tiazol bázis bomlása úgy, hogy a kapott gyógyszerkészítmény egy ideig tárolható, azonban továbbra is kellemetlen kénes szagú és keserű ízű. Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a már említeti sósav-lehasadás mellett még további bomlási reak- 10 ciók is végbemennek. Ha frissen desztillált (I) képletü báz:st néhány napig magasabb hőmérsékleten tartunk, s a bomlástermékeket barna csapadék alakjában benzollal mossuk és megvizsgáljuk, arra az eredményre jutunk, hogy az összes klorid mennyisége lényegesen 15 meghaladja a szabad klorid és a zárványként jelenlevő 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol bázis és hidrokloridjának összegét. A kloridfeleslegnek így kapcsolatban kell lennie az (I) képletü bázis bomlástermékeivel. A találmány célja olyan eljárás biztosítása, amely je- 20 lentősen megnöveli a bázis stabilitását, hogy a belőle készült gyógyszerkészítmények szobahőmérsékleten legalább négy évig eltarthatok legyenek, továbbá íz- és szagtalanok maradjanak. A találmány szerint úgy járunk el, hogy vivőanyag- 25 ként 8—12 szénatomos telített zsírsav/savak félszintetikus vagy szintetikus gliceridjét vagy e gliceridek elegyér alkalmazzuk. Amint arra korábban már utaltunk, megállapítottuk, hogy a 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol és a vivőanyag keve- 30 réköben a hatóanyagból sósav hasadhat ki, és emellett a 179741 VJ
