179734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos, új N2-(1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil)-szulfonil L-arginin-amidok előállítására
7 179734 8 Ugyanakkor az ismert hatóanyagok LDS, értékei jóval kisebbek, nevezetesen 10 mg/testsúlykilogramm N2- -danzi!-N-buiil-L-arginin-amid esetében és 5 mg/testsúlykilogramm N2-danzil-N-metil-N-butiI-L-arginin-amid esetében. A találmány szerint előállított terápiái hatóanyagok emlősöknek (beleértve az embert) beadhatók tisztán is, továbbá gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal keverten ; a hordozóanyag arányát az adott vegyidet oldhatósága, vegyi természete, továbbá a beadás választott módja és a gyógyszertechnikában szokásos normák határozzák meg. A vegyületeket pl. parenterális úton, injekcióként lehet beadni, intramuszkulárisan, intravénásán vagy bőr alá. A parenterális beadáshoz a vegyiiletet steril oldatban kell alkalmazni, melyben más anyagokat is oldunk, pl. sót vagy glükózt elegendő mennyiségben ahhoz, hogy izotóniássá tegyük az oldatot. A hatóanyagot orálisan tablettaként, kapszulában vagy poralakban, illetve szemcsés alakban adhatjuk be; a kötőanyag lehet pl. keményítő, laktóz, finomított cukor vagy hasonló. Nyelv alá pl. tabletta vagy drazsé alakjában adhatók be a vegyületek ; ehhez mindegyik hatóanyagot cukorral, tengerikeményítő sziruppal, ízesítő, illetve színező anyagokkal keverjük, majd kielégítő mértékben szárítjuk, hogy az elegyet szilárd alakúvá sajtolhassuk. A szájon át való beadáshoz is készíthető a vegyületek olyan oldata, mely ízesítő és színező anyagokat tartalmaz. A mindenkori terápiái hatóanyagok adagolását emberi használatra orvos választja meg, az adagolás a beadás módjától és a választott vegyülettől függően változó. Ezen túlmenően az adagolás mindenkor változik a kezelendő betegtől függően is. Szájon át való beadás esetén a hatóanyagból nagyobb mennyiség szükséges ugyanolyan hatás elérésére, mint amilyen parenterális beadással kisebb adaggal elérhető. A szokásos terápiái adagolás parenterális beadás esetén napi 10—50 mg/kg hatóanyag, orális beadás esetén napi 10—500 mg/kg hatóanyag. Miután a találmányt a fentiekben általánosságban ismertettük, jobb megértés céljából a továbbiakban példákat ismertetünk, melyek szemléltetésre szolgálnak, s melyekre a találmány — ha az adott helyen mást nem állítunk — nem korlátozódik. A példák a hatóanyag előállítására vonatkoznak. A találmány a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed, ezek elkészítése a fentiek szerint történik. A találmány szerint az ilyen készítményeket célszerűen egységnyi adagolás alakjában készítjük ki. 1. példa AJ EtiI-l-fNG-nitro-N2-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginií]-4-metil-3-piperidin-karboxiIát előállítása 450 ml száraz tetrahidrofuránban keveréssel oldunk 28,3 g NG-nitro-N2-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginint, majd egymás után 9,0 g trietil-amint és 12,2 g izobutil-klór-formiátot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet — 20 C értéken tartjuk. 10 perc múlva hozzáadunk 15,2 g eti1-4-rnetil-2-piperidino-karboxilátot és az elegyet 10 percen át —20 C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 400 ml etíí-acetátban oldjuk, majd egymást követően 200 ml vízzel, 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal,, 100 ml 10%-os citromsavoldattal és 200 ml vízzel mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 31,5 g (kitermelés: 75%) etil-l-[NG-nitro-N2-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilátot kapunk szirup formájában. IR (KBr): 3300, 1730, 1680 cm-'. B) Etil-l-[NG-nitro-L-arginil]-4-meti!-2-piperidin--karboxilát-hidrogén-klorid előállítása 50 ml etil-acetátban keveréssel 30 g etiI-l-[NG-nitro-N2-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilátot oldunk, majd hozzáadunk 80 ml 10%-os száraz hidrogén-klorid-etil-acetát oldatot 0 °C hőmérsékleten. 3 óra múlva az oldathoz hozzáadunk 200 ml száraz etil-étert, így viszkózus olajos csapadékot kapunk. Ezt szűrjük és száraz etil-éterrel mossuk, amorf szilárd alakban etil-l-[NG-nitro-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilát-hidrogén-klorid terméket kapunk. C) Etil-l-[NG-nitro-N2-(3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxiIát előállítása 200 mi kloroformban keveréssel oldunk 25 g etil-1- -[NG-nitro-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxiIát-hidrogén-kloridot, majd 5 C hőmérsékleten egymás után hozzáadunk 18,5 g trietil-amint és 14,7 g 3-metiI-8- -kinolinszulfonil-kloridot és szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést 3 órán át. Ezután az oldatot kétszer 50 ml vízzel mossuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot kloroformos szuszpenzió formájában töltött és kloroformmal mosott 50 g szilikagélen kromatografáljuk és 3%-os metanol-kloroform oldatta! eluáljuk. A 3%-os metanol-kloroform oldattal eluált frakciói bepároíjuk, így 32,1 g (kitermelés: 91%) eíil-l-[NG-nitro-N2-(3-meti!-8-kino!inszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxilátot kapunk amorf szilárd alakban. ÍR (KBr): 3250, 1725, 1640 cm-'. DJ l-[NG-nitro-N2-(3-metil-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsav előállítása 100 ml etanol és 100 ml I n nátrium-hidroxid clegyében feloldunk 30 g etil-l-[NG-nitro-N2-(3-metil-8-kinolinszuIfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karboxi1átot és szobahőmérsékleten, 24 órán át keverjük. Ezután az oldatot 1 n sósavval semlegesítjük, majd 70 ml-re dúsítjuk. Az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid oldattal 11-re állítjuk be, az oldatot háromszor mossuk 100 ml etil-acetáttal, 1 n sósavval savanyítjuk, majd 100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A kombinált kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 28,0 g (kitermelés: 97%) 1-[NG-nitro-N2-(3-mctiI-8-kinolinszulfoniI)-L-arginil]-4-me!il-2-piperidin-karbonsavat kapunk amorf szilárd alakban. ÍR (KBr): 3300, 1720, 1630 cm“1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
