179734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos, új N2-(1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil)-szulfonil L-arginin-amidok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 179734 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS á p|| Bejelentés napja: 1979. VIII. 28. (MI—654) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 w Elsőbbségei: 1978. VIII. 31. (938 711) 1979. V. 22. (41 419) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. IV. 28. Megjelent: 1984. II. 29. Szabadalmi Tár. ^^ty-AJDQNA JyS Feltalálók: Okamoto Shosuke vegyész, Hyogo, Japán, Kikumoto Ryoji vegyész, Tokió, Japán, Tamao Yoshikuni vegyész, Tokió, Japán, Ohkubo Kazuo vegyész, Tokió, Japán, Tezuka Tohru vegyész, New York, Amerikai Egyesült Államok, Tonomura Shinji vegyész, Tokió, Japán, Hijikata Akiko vegyész, Hyogo, Japán _____________________________________________ Szabadalmas: Mitsubishi Chemical Industries Limited, Tokió, Japán és Okamoto Shosuke vegyész, Hyogo, Japán Eljárás gyógyászatilag hatásos, új N2-/l,2,3,4-tetrahidro-8- -kinolil/-szulfonil-L-arginin-amidok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új és hasznos, N2-(l,2,3,4- -tetrahidro-8-kinolil)-szulfoni!-L-arginin-amidok előállítására, melyek különösen értékesek kiemelkedő trombózisgátló tulajdonságaik miatt és melyek mérgező hatása csekély. Már sokan kísérleteztek azzal, hogy új és hatékony szereket találjanak a trombózis kezelésére. Az N2-(p-tolil-szulfonil)-L-arginin-észterekrő! kitűnt, hogy alkalmasak ilyen hatóanyagkénti használatra és képesek vérrögök feloldására (3 622 615 lsz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Különösen hasznosnak bizonyult a vegyületek egy családja, az N2-danziI-L-árginin észterei, illetve amidjai, mint hatékony trombocita inhibitorok, melyek segítségével a trombózis leküzdhető (3 978 045 lsz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). (Danzilcsoporton e leírásban az 5-dimetil-amino-l-naftalin-szulfonilcsoportot értjük.) Mindemellett továbbra is kielégítetlen az igény kiemelkedően hatékony trombocita inhibitor iránt, melynek ezen ismertekhez képest kisebb a toxieitása. Azt találtuk, hogy az N2-ariI-szulfonil-L-arginin-amidok hatékony trombocita inhibitorok és — az ismert hatóanyagokéval viszonylag egyező hatékonyság mellett — az új hatóanyagok mérgező hatásának szintje alacsonyabb, mint az N2-danzil-L-argininésztereké, illetve -amidoké. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok az (I) általános képletű N2-(l,2,3,4-tetrahidro-8-kinoli!)-szutf'oni!-L-arginin-amidok és azok optikailag aktív ízomerjei. Az fi) általános képletben 2 R jelentése (1) általános képletű csoport, mely képletben R] jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és 5 Árjelentése l,2,3,4-tetrahidro-8-kinoli!csoport, mely adott esetben a heterogyűrűn egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyülcte(ke)t tartalmazó gyógyszer- 10 készítmények előállítására, mely eljárás során a találmány szerint előállított batóanyag(ok)ból trombózisgátló hatás eléréséhez elegendő mennyiséget összekeverünk gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal és az elegyet gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. 15 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek pl. az alábbi vegyületek: l-[N2-(l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonii)-L-arginíl]-4-metiI-2-piperidin-karbonsav l-[N2-(l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-argini!]- 20 -4-etil-2-piperidin-karbonsav 1 -[N2-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonÍl)- L-argi n i l]-4-me ti I -2-piperid i n-kar bonsav l-[N2-(3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-I-argíniI]-4-eti!-2-piperidin-karbonsav 25 1-[N2-(3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidin-karbonsav 1 -[N2-(3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinoIinszu!foniI)-L-arginil]-4-eti!-2-piperidin-karbonsav (2R,4R)-1 -[N2-(3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinszul- 30 foni!)-L-arginif]-4-metil-2-piperidin-karbonsav. 179734
