179723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-amino-etanol-származékok előállítására

15

179723

16

3,0—2,7 (2H, multiple«, CHOH.CH2NH), 1,1 [6H, szingulett, CICHjlJ ppm.

c) NMR-spektrum vonalai: 8=9,0—9,1 (komplex, •

2NHCO+ + NH2), 7,5—6,8 (7H, komplex, aromás protonok), 4,86 (1H, multiplett, CHOH), 4,7—4,3 5

f3H, komplex, COCH2OPh+CH(CH3)], 3,4 [2H, komplex, C(CH3)2CH2NH], 3,3—2,8 (2H, komplex, CHOH.CH2NH), 1,32—1,28 [9H, dublett, J=6 c/s, CH(CH3), szingulett, C(CH3)2] ppm.

d) NMR-spektrum vonalai: 8 = 8,35 (1H, triplett, 10 NHCO), 8,15 (1H, triplett, NHCO), 7,81 (1H, triplett, NHCO), 7,28 (7H, szingulett, aromás protonok),

5,42 (2H, szingulett, aromás NH^, 4,55 (1H, multiplett, CHOH), 3,77 (4H, dublett, NHCH2CO),

3,6—2,6 (komplex, CH0H.CH2NH+H20), 3,50 (szingulett, COCH2Ph), 1,12 [6H, szingulett, C(CH3)2] ppm.

A kiindulási anyagokként felhasznált, A1 helyén metilén-csoportot, R2 és R3 helyén pedig metil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket az 1— 3. példában közöltek szerint állítjuk elő 1,2-diamino-2- -metil-propánból és a megfelelő (VII) általános képletű vegyületekből. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok fizikai állandóit az 5. táblázatban közöljük.

5. táblázat

(TV) általános képletű vegyületek

Sorszám

[CO—Y—NH]„

Q

Op. C*

í.

COCH2CH2NH (ß-alanil)

CO—Ph

92—94

2.

ß-alanil

COCH2Ph

100—102

3.

ß-alanil

COCH2OPh

73—75

4.

COCHCH3—NH (L-alanil)

CO—Ph

105—107

5.

L-alanil

COCH2Ph

144—146

6.

L-alanil

COCH2OPh

(a) megjegyzés; olajos anyag

7.

D-alanil

CO—Ph

72—75 (hidrát)

8.

COCH(CH2Ph)NH (L-fenilalanil)

CO—Ph

146—148

9.

COCH2NH—COCH2NH (glicil-glicil)

COCH2OPh

175—180

10.

COCH2NH—COCHCHj—NH (glicil-L-alanil)

CO—Ph

habszerű termék; (b) megjegyzés

11.

COCHCHjNH—COCH2NH (L-alanil-glicil)

CO—Ph

olajos anyag ; (c) megjegyzés

Megjegyzések az 5. táblázathoz: 35

a) NMR-spektrum vonalai: 8=8,9—8,5 (2H, komplex,

NHCO), 8,5—7,7 (5H, komplex, aromás protonok), 4,65+4,48 (3H, multiplett, CHCH3, szingulett, COCH2OPh), 3,5 + 3,22 [4H, szingulett, NH2,

dublett, J=7 c/s, NH2C(CH3)2CH2NH], 1,43 (3H, 40 dublett, CHCH3), 1,13 [6H, szingulett, C(CH3)2] ppm.

b) NMR-spektrum vonalai: 8=8,1—7,1 (8H, komplex, aromás protonok+NHCO), 4,67 (1H, triplett, CHCH3), 3,90 (2H, komplex, NHCH2CO), 3,10 [2H, 45 dublett, J=4 c/s, H2NC(CH3)2—CH2NH], 2,22 (2H, szingulett, NH2), 1,50 (3H, dublett, J=5 c/s, CHCH3),

1,10 [6H, szingulett, C(CH3)2] ppm.

c) NMR-spektrum vonalai: 8=8,2—7,2 (8H, komplex, NHCO+aromás protonok), 4,57 (1H, triplett, 50 J=8 c/s, CHCH3), 4,18 (2H, komplex, NHCH2CO),

3,16 [2H, dublett, H2NC(CH3)2—CH2NH], 2,5 komplex, NH2), 1,38 (3H, dublett, J=8 c/s, CHCH3),

1,07 [6H, szingulett, C(CH3)2]ppm.

A (IV) általános képletű vegyületek előállításában ki- 55 indulási anyagokként felhasznált (VII) általános képletű karbonsavakat önmagukban ismert acilezési módszerekkel állíthatjuk elő. Az N-benzoil-L-alanin előállítására az alábbi példát közöljük:

120 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatban hűtés köz- 60 ben (0—5 C°-on) 17,8 g (0,2 mól) L-alanint oldunk.

Az oldathoz erélyes keverés és jéghűtés közben, tíz egyenlő részletben, váltakozva 30,0 g (0,22 mól) benzoilkloridot és 120 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, ügyelve arra, hogy az elegy pH-ja mindig 7-nél 65

nagyobb érték legyen. A beadagolás után az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott átlátszó oldatot jéghűtés közben tömény vizes sósavoldattal pH=2 értékre savanyítjuk. 27,8 g N-benzoil-L-alanint kapunk; op.: 137—139 C°.

Hasonlóan állítjuk elő a 6. táblázatban felsorolt (VII) általános képletű vegyületeket.

Megjegyezzük, hogy amennyiben a [CO—Y—NH] csoport helyén glicil- vagy ß-alanil-csoporttol eltérő láncrészt tartalmazó vegyületeket állítunk elő, minden esetben a korábbiakban feltüntetett tiszta D- vagy L-konfigurációjú aminosavakból indulunk ki. Az egyes reakciólépések során azonban csekély mértékű racemizáció is végbemehet, így az (I) általános képletű végtermékek (elsősorban a Q helyén benzoil-csoportot tartalmazó származékok) kisebb vagy nagyobb mennyiségben az ellenkező optikai konfigurációjú láncrészt is tartalmazhatják.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű glioxál-vegyületeket a megfelelő 2-bróm-acetofenonszármazékok dimetilszulfoxidos oxidálásával állíthatjuk elő. Ezt az eljárást a következőkben a 3',5'-bisz(pivaloiloxi)-fenil-glioxál előállítása kapcsán részletesen ismertetjük.

8,6 g 2-bróm-3',5'-bisz(pivaloiIoxi)-acetofenon 35 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot fölöslegben vett jeges vízbe öntjük. Az elegyet háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, egymás után 50 ml telített, vizes nátrium-8