179723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-amino-etanol-származékok előállítására
5 179723 6 is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletü vegyületek brómozásával előállított fenacil-bromidokat dimetilszulfoxiddal oxidáljuk. Ezt az eljárást a példákban részletesen ismertetjük. A (IV) általános képletü amino-vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletü karbonsavakat — ahol Y, n cs Q jelentése a fenti — (VIII) általános képletü diaminokkal reagáltatjuk —- ahol R2, R3 és A1 jelentése a fenti. A (VIT) általános képletü karbonsavakat előnyösen reakcióképes származékaik formájában használjuk fel. A (VII) általános képletü karbonsavak reakcióképes származékai közül példaként a vegyes anhidrideket említjük meg, amelyek előállítása során a (VII) általános képletü karbonsavakat tercier • bázis, például N-metil-morfolin jelenlétében (1—4 szénatomosj-alkoxikarbonil-kloridokkal reagáltatjuk. Ezt az eljárást a példákban részletesen ismertetjük. Ezzel az eljárással a (IV) általános képletü amino-vegyületeket szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleteken állíthatjuk elő, ami azzal az előnnyel jár, hogy a (CO—Y—NH)n általános képletü csoportban adott esetben jelenlevő aszimmetriacentrum csak minimális mértékben racemizálódik. A (VII) általános képletü karbonsavakat a megfelelő, (IX) általános képletü aminosavak — ahol Y és n jelentése a fenti — acilezésével állíthatjuk elő. Acilezőszerekként Q—OH általános képletü savakat — ahol Q jelentése a fenti — vagy azok reakcióképes származékait, például a megfelelő savkloridokat vagy savbromidokat használhatjuk fel. A reakciót az acilezés szokásos körülményei között hajtjuk végre. Ezt a reakciót a példákban részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletü szabad bázisokat savakkal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzést olyan körülmények között végezzük, amelyek alkalmazása nem jár együtt az észter-csoport hidrolízisével. A sósavas vagy hidrogénbromidos sókat úgy is előállíthatjuk, hogy a sóképzéshez szükséges mennyiségű hidrogénhalogenidet magában a reakcióelegyben alakítjuk ki a megfelelő benzil-halogenid katalitikus hidrogénezése útján. A katalitikus hidrogénezést előnyösen közömbös oldószer vagy hígítószer (például etanol) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezzük. ■ Az (I) általános képletü vegyületeket a gyógyászatban előnyösen alkalmazható savaddíciós sóik formájában használjuk fel. Az optikailag aktív (I) általános képletü vegyületeket * például a megfelelő racemátok rezolválásával különíthetjük el. A rezol válást önmagában ismert módszerekkel végezzük, például úgy, hogy a racém (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív savakkal reagáltatjuk, a kapott diasztereomer sókat frakcionált kristályosítással elkülönítjük (a kristályosításhoz oldószerként például etanolt használhatunk), majd a sókból a reakcióképes csoportokat nem érintő, kíméletes módszerekkel (például anioncserés kromatográfiáva!) felszabadítjuk az optikailag aktív (I) általános képletü bázisokat. A rezolváláshoz optikailag aktív savakként különösen előnyösen használhatunk fel (+)- vagy (—)-0,0-di-p-toluoil-borkősavat vagy (—)-2,3 : 4,5-di-O-izopropilidén-2-keto-L-gulonsavat. Az optikailag aktív (I) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a szintézisben optikailag aktív kiindulási anyagokat, illetve optikailag aktív reagenseket (például optikailag aktív a.-aminosavakat) használunk fel. • . . > >> -iy Miként már korábban közöltük, a találmány szerint előállított új vegyületek a gyulladás helyére felvíve gyulladásgátló hatást fejtenek ki, ennek megfelelően a gyógyászatban melegvérűek bőrgyulladásainak kezelésére használhatók fel. •<: ■ Az (I) általános képletü vegyületek gyulladásgátló hatását a következő farmakológiai kísérletekkel vizsgáltuk: Egerek fülén krotonolajjal gyulladást idéztünk elő, majd a gyulladás helyére felvittük a vizsgálandó vegyületet, és értékeltük a gyulladásgátló hatást. A kísérletek adatai szerint az (I) általános képletü vegyületek gyulladásgátló hatása a kémiai szerkezettől függően változik; ebben a kísérletben azonban az (I) általános képletü vegyületek 0,30 mg-os vagy annál lényegesen kisebb helyi dózisban alkalmazva rendszerint igen erős gyulladásgátló hatást fejtenek ki. Egy másik kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek milyen mértékben gátolják az egérfülön oxazolonnal előidézett kontakt érzékenységet. Ebben a kísérletben az (I) általános képletü vegyületek 0,6 mg-os vagy annál lényegesen kisebb helyi dózisban alkalmazva rendszerint igen erős gátló hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletü vegyületek toxikusságára utaló tüneteket egyetlen kísérletben sem észleltünk. Az (I) általános képletü új vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit az ismert, helyi gyulladásgátló hatással rendelkező vegyületekhez (például gyulladásgátló hatású szteroidokhoz) hasonlóan használhatjuk fel bőrgyulladások helyi kezelésére. Az (I) általános képletü bázisokat rendszerint 100 ;j.g/cm2-től 15 mg/cm2-ig terjedő dózisokban használhatjuk fel melegvérűek (köztük emberek) bőrgyulladásainak helyi kezelésére. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szabad bázisokkal egyenértékű mennyiségben alkalmazhatjuk. Szükség esetén a kezelést rendszeres időközönként, például 4—12 óránként megismételhetjük. Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletü vegyületek szükséges napi dózisa az adott vegyület biológiai aktivitásán kívül kezelendő gyulladás mértékétől és súlyosságától függően is változik. Az l-(3,4-bísz/pivaIoíloxi/-fenil)-2-[2-(/N-benzoil-glicil/-amino)-l,l-dimeti!-etilamino]-etanolt például 10 fj,g/cm2-től 5 mg/cm2-ig terjedő dózisban használhatjuk fel melegvérűek, köztük emberek bőrgyulladásainak helyi kezelésére. A bázis savaddíciós sóit a szabad báziséval egyenértékű dózisokban alkalmazhatjuk. Szükség esetén a kezelést 4—12 óránként megismételhetjük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban egyebet nem közlünk, az egyes műveleteket szobahőmérsékleten (18—26 C°-on) és atmoszferikus nyomáson hajtottuk végre. A bepárláshoz minden esetben forgó bepárlókészüléket használtunk fel, és ezt a műveletet csökkentett nyomáson végeztük. Amennyiben egyebet nem közlünk, az NMR spektrumokat hexadeuterodimetilszulfoxidos közegben (DMSO—d6), 100 MHz frekvencián vettük fel. A kémiai eltolódások értékeit tetrametilszilán belső standardhoz viszonyítva adtuk meg. A kapott vegyületek mikroelemzési adatai rendszerint jó összhangban voltak a várt értékekkel; ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
