179713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-amino-prosztaglandin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
9 179713 10 b J 9a, 11 a-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-prosztad iénsav-met ilészter (X; Y=Z=CH3) 6,8 g l-klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamído-heptán 70 ml diklórmetánban készült oldatához, keverés közben 5,4 ml tri-n-butilfoszfint adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 60 C°-on tartjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékhoz 50 ml vizet adunk és a változatlan tri-n-butil-foszfint kétszer 30 ml n-heptánnal extraháljuk. A 2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-heptil-tri-n-butil-foszfonium-kloridot tartalmazó vizes fázishoz 20 ml dietilétert adunk, majd hűtés közben (5 C°) 10 ml 2n nátriumhidroxidot csepegtetünk, és a reakciókeveréket 6 percig kevertetjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 10 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban 10 ml-re bepároljuk. A 2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-heptilidén-tri-n-butil-foszforánt tartalmazó éteres oldatot 5 C°-on keverés közben, nitrogén atmoszférában 3,55 g la-(6-karbomeíoxi-2-hexeniI)-2(3-formil-cikIopentán-3a,5a-diol-diacetát 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához adagoljuk. Az éter elpárologtatása után a reakcióelegyet 20 C°-on 3 órán keresztül kevertetjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A bepárlási maradékot 200 g kovasavból készült oszlopon fokozatosan növekvő etilacetáttartalmú n-hexán-etilacetát elegyekkel kromatografáljuk. A termék 12% cíi'acetát-tartalmú n-hexánnal oldódik le az oszlopról. így 5,8 g 9a,1 la-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilésztert (olaj) kapunk. Hozam: 90%. Infravörös színkép (film): vNH 3410—3340, vC=0 1730, vC=C 1630 cm-'. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): 8 0,89 (H—20, t, 3H), 2,00, 2,08 (CH3CÖ, 2s, 2x3H), 3,65 (OCH3, s, 3H), 4,65 (H—16, m, 1H), 5,22 (CH2—Ar— —N02, s, 2H), 4,80—5,5 (H—5,6,9,11, m, 4H), 6,27 (H—14, d, 1H), 6,88 (H—13, dd, 1H), 7,50, 8,20 (Ar—H, AA'XX' m, JAx=9 Hz, 4H) ppm. Tömegspektrum: molekulasúly (m/z): 644. A jellemző ionok tömegszáma (m/z): 644, 584, 524, 337, 319, 265, 259, 221. c) 9a, 1 la-diacetoxi-15(ç)-hidroxi-l 6(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilészter (A izomer) és 9a,lla-diacetoxi-15(E)-hidroxi-16(S)-p-niírokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilészter (B izomer, XT; Y=Z=CH3) 5,5 g 9a,llx-diacetoxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilésztert 100 ml metanolban feloldunk, majd kevertetés közben, 5 <%-on hozzáadunk 323 mg nátriumbórhidrideí. A reakcióelegyet 5 C:;-on, nitrogén atmoszférában, 1 órán át kevertetjük, majd 500 ml 5 C°-ra hűtött, 0,2 mólos nátriumdihidrogénfoszfát-oldatra öntjük és háromszor 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk, adszorbensként szilikagélt (Kieselgel G és Kieselgeí 60 HF 254+366, Stahl szerint, Reanal, Budapest), kifejlesztő elegyként n-hexán-etilacetát 1 : 1 arányú elegyét használva. így 3,2 g 9a,11a-diacetoxi-15(E)-hidroxi-16(S)-p-mtrokarbobenzoxamido-5-cisz,13--transz-prosztadiénsav-metilésztert (poláris termék, A izomer) és 1,8 g 9a,11 a-diacetoxi-15(^)-hidroxi-l 6(S)-p-n íírokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilésztert (apoláris termék, B izomer) kapunk. 9 a, 1 la-diacctoxi-15(c)-hídroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-meíiIészter (A izomer, olaj): Infravörös színkép (film): vNH 3440, 3360, vC=0 1735 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): 8 0,89 (H—20, t, 3H), 2,00, 2,08 (CH,CO, 2s, 2x3H), 3,65 (OCH3, s, 3H), 3,75 (H—16, m, 1H), 4,25 (H—15, m, 1H), 4,60—5,25 (H—9,11 átfedő m, 2H), 5,20 (CH2— —Ar—N02, s, 2H), 5,36 (H—5,6, m, 2H), 5,61 (H—13, 14, m, 2H), 7,50, 8,20 (Ar—H, AA'XX' m, JAx=9 Hz, 4H) ppm. Tömegspektrum: a jellemző ionok tömegszáma (m/z): 628.615.381.321.265.221. 9a, 11 a-diacetoxi-15(^)-hidroxi-l 6(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,l 3-transz-prosztad iénsav-metilészter (B izomer, olaj): Infravörös színkép (film): vOH + NH 3500—3360, vC=0 1740 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3): 8 0,88 (H—20, t, 3H), 2,00, 2,07 (CH3CO, 2s, 2 x 3H), 3,5—3,8 (H—16, átfedő m, 1H), 3,65 (OCH3, s, 3H), 4,18 (H—15, m, 1H), 4,85—5,30 (H—9,11, átfedő m, 2H), 5,20 (CH2—Ar—N02, s, 2H), 5,35 (H—5,6, m, 2H), 5,60 (H -13,14, m, 2H), 7,48, 8,15 (Ar—H, AA'XX' m, J\x~9 Hz, 4H) ppm. Tömegspektrum : a jellemző ionok tömegszáma (m/z): 628.615.381.321.265.221. e/f) 9a, I la,15(')-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészter (XTI; Z=CH3, A izomer) 3 g 9a, 1 la-diaceîoxi-15(í)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metüészterí (A izomer) 200 ml vízmentes metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 7 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten, 24 órán át kevertetjük, majd 350 ml 1 M-os dinátriumhidrogénfoszfát oldatra öntjük (pH 6), és háromszor 80 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, adszorbensként szilikagélt (Kieselgel G cs Kieselgel 60 HF 254—366, Stahl szerint, Reanal, Budapest), kifejlesztő elegyként kloroform-etanol 95 : 5 arányú elegyét használva. így 2 g kromatográfiásan tiszta 9a,1 la,15(')-trihidroxi-l6(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilésztert (A izomer) kapunk. Hozam: 76%. Op.: 55—58 C°. Infravörös színkép (KBr): vNH+OH 3420—3320, vC=0 1715, 1690 cm"1. Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3): 8 0,88 (H—20, t, 3H), 3,65 (OCH3, s, 3H), 3,60—4,15 (H—9, 11,15,16, átfedő m, 4H), 5,20 (CH2—Ar—N02, s, 2H), 5,40 (H—5,6, m, 2H), 5,62 (H—13,14, m, 2H), 7,50, 8,18 (Ar—H, AA'XX' m, JAX—9 Hz, 4H) ppm. Tömegspektrum: a jellemző ionok tömegszánna (m/z): 544, 526, 513, 297, 265, 221. d2) 9a, 1 la, 15(%)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészter (XII; Z=CH3, B izomer) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
