179711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-spiro-oxazolinidon- származékok előállítására
23 179711 24 A fölös nátrium-hidridet etanol hozzáadásával elbontjuk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot vízben és etilacetátban feloldjuk, az etilacetátos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajból metanolos kezeléssel kristályos anyagot kapunk, amit kiszűrünk és etilacetátból átkristályosítunk. így 0,50 g 13 ß-etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-dimetilfoszfinilmetil-oxazolidin)]-t kapunk. Op.: 110—2 °C; [a]é°: 0°, c=0,5, kloroform. A 23. példa szerint előállított 13 ft-etil-gon-4-én-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-oxazolidin)]-ból a fentiekben leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő a 13 fi-etil-gon-4-én-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-dimetilfoszfinilmet il-oxazol id in)]-t. 41. példa 3-Oximino-ösztr-4-én-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] 5,0 g, a 25. példa szerint előállított 3-metoxi-ösztra-2,5(10)-dién-17[S-spiro-5'(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)], valamint 5,0 g hidroxilamínklórhidrát 50 ml piridinnel készült oldatát nitrogén-atmoszférában fél órát 50 °C- on, majd 2,5 órát 80 °C-on keverjük. A feldolgozást a 36b példa szerint végezzük. Az 5,2 g nyersterméket metanolból csontszenes derítéssel kristályosítjuk át: 2,90 g. Op.: 279—285 °C. [a]£°: +70°, c=0,5, kloroform. 42. példa 3-Metoximino-ösztr-4-én-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)] 1,50 g 26. példa szerint előállított ösztr-4-én-3-on-17- [S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-ból indulunk ki és a reakciót a 37. példában leírtak szerint hajtjuk végre. Az 1,60 g nyersterméket 30 ml etilacetátból kristályosítjuk: 1,05 g. Op.: 196—199 CC. +73,8°, c=l, kloroform. 43. példa 3-Oximino-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] 7,1 g, a 9. példa szerint előállított androszta-4,6-dién-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-meti!-oxazolidin)]-ből kiindulva a 36a példa analógiájára járunk el. A kapott 7,50 g nyersterméket etanolból kristályosítjuk. Op.: 293—300 °C (bomlik), [a]TM: — 57,3C, c=l, kloroform. 44. példa 13 ß-Etil-3-oximino-gona-4,9(10),l l-trién-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)] 1,77 g, a 20. példa szerint előállított 13ß-etil-gona-4,9(10), ll-trién-3-on-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazoliiin)]-ból kiindulva a 36a példában leírtak szerint járunk el. Az 1,88 g nyersterméket etilacetátból kristályosítjuk: 1,55 g. Op.: 273—275 °C (bomlik). [a]è° : - 108 °C, c = 1, kloroform. 45. példa Gyógyszerkészí tmény e lőál 1 ítása 25 mg hatóanyag-tartalmú, orális adagolásra alkalmas tablettákat az alábbi összetétellel állítunk elő: 13 ß-Et il -gon-4-én-3-on-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo--3 '-metil-oxazolidin)] (mikronizált) 25 mg kukoric ikemény ítő 128 mg polietilénglikol (Ms~6000) 40 mg talkum 6 mg magnézumsztearát 1 mg átlagsúly 2Q0 mg A tablettákat film- vagy cukorbevonattal látjuk el. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új I általános képletű szteroid-spiro-oxazolidinonok, valamint sztereo-izomerjeik és ezek keverékének — ahol R( jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy 2—5 szénatomszámú alkenil-csoport, vagy dí- (1—3 szénatomszámú) alkilfoszfinilmetil-csoport, Z jelentése IV—XV képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 jelentése fluoratom, hidroxil-, 2—5 szénatomszámú alkoxi-karbonil-oxi-csoport vagy oxocsoport, R5 pedig 1—3 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, továbbá, ha Z V vagy VI általános képletű csoportot, vagy X képletű csoportot ’ jelent, a 3-as oxo-csoport helyett oximino- vagy 1—3 szénatc mszárnú alkoximino-csoport is állhat, azzal a megkötéssel, hogy amikor R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és Z jelentése olyan XIII általános képletű csoport, ahol R5 metilcsoportot jelent, Rf jelentése csak metilcsoporttól eltérő lehet — előállít ására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol R, és R2 valamint Z jelentése a fenti és R6 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportot jelent — bázis, előnyösen, valamilyen alkáli-hidroxid vagy : lkáli-alkoholát jelenlétében, önmagában vagy R6=H esetén valamely, 1—4 szénatomszámú dialkil-szénsav- vagy klórszénsav-észterrel vagy foszgénnel reagáltatva gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy bj olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Rt és Z jelentése a tárgyi kör szerinti, R2 ugyancsak az ott megadott jelentésű, de dialkilfoszfinilmetil-csoporttól eltérő, valamely IIT általános képletű vegyülotet — ahol R, és Z jelentése a tárgyi kör szerinti — bázis, előnyösen valamilyen alkálihidroxid vagy alkáli-alkoholát jelenlétében valamely, alkilrészében 1—4 .zénatornszámú N-monoszubsztituált-karbaminsav-észterrel, uretánnal, alkil-izocianáttal vagy 2—4 szénatomszámú alkenil-izocianáttal reagáltatunk, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R( és R2jelentése a tárgyi kör szerinti és Z jelentése V általános képletű olyan csoport, ahol R3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
