179677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-N-(omega-amino-alfa-hidroxi-alkanoil)-kanamicin-származékok előállítására
5 179677 6 Egy másik, leginkább előnyben részesített kivitelnél a találmány l-N-[L-(—)-y-amino-x-hidroxi-butiril]-kanamicin A vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója előállítására vonatkozik, melynek során a 6'-aminocsoportján karbobenzil-oxi-csoportot tartalmazó, poliszililezett kanamicin A-t L-(- )-y-benzil-oxi-karbonil-amino-a-hidroxi-vajsav aktív észterével (előnyösen N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-5-norbornen-2,3-díkarboximíddel vagy N-hidroxí-ftáíimiddei képezett aktív észterével) acilezzük lényegében vízmentes szerves oldószerben, majd az összes blokkoló csoportot eltávolítjuk. Egy másik vonatkozásában a találmány eljárásról gondoskodik a 6'-amínocsoporton szililcsoporttól eltérő blokkoló csoportot tartalmazó poliszililezett kanamicin A vagy B előállítására. Egy előnyös kivitelezésnél olyan poliszililezett kanamicin A-t vagy B-t (előnyösen poliszililezett kanamicin A-t) állítunk elő, melyben a szililcsoportok (előnyösen trimetil-szililcsoportok) átlagos száma molekulánként 4—S, Egy másik előnyös kivitelezésnél a 6'-aminocsoportján szililcsoporttól eltérő blokkoló csoportot tartalmazó poliszililezett kanamicin A-t vagy B-t (előnyösen poliszililezett kanamicin A-t) állítunk elő, ahoi a sziliícsoportok (előnyösen trimetii-szilil-csoporíok) átlagos száma molekulánként 3—7. A leírásban és az igénypontokban az I általános képlett! vegyület „nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói” mono-, di-, tri- és tetrasókat jelentenek, melyek l mól (I) általános képletű vegyület és t vagy több ekvivalens, nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható só egymásrahatásakor keletkeznek. E savak közé tartozik az ecetsav, hidrogén-kiorid, kénsav, maleinsav, foszforsav, salétromsav, hidrogén-bromid, aszkorbinsav, almasav és citromsav, valamint más, amintartalmú gyógyszerek sóinak előállításához szokásosan alkalmazott savak. A poliszililezett kanamicin A vagy B (amely a 6'-aminocsoporton adott esetben szililcsoporttól különböző blokkoló csoportot tartalmaz) acilezését általában szerves oldószerben hajtjuk végre, melyben a kiindulóanyag kielégítően oldódik. E kiindulóanyagok jól oldódnak a legtöbb közönséges szerves oldószerben. Alkalmas oldószer például az aceton, dietil-keton, metil-n-propil-keton, metil-izobutil-keton, heptán, dietilénglikol-dimetil-éter, dioxán, kloroform és tetraklór-metán. Az oldószert a használt kiindulóanyagtól függően választjuk meg. Általában előnyben részesítjük a keton-oldószereket. Az alkalmazott reagenskombinációkhoz a legelőnyösebb oldószert rutin kísérletek alapján könnyen meghatározhatjuk. A poliszililezett kanamicin-kiindulóanyagok előállítására alkalmas szililező reagensek (IV) és (V) általános képletűek, ahol R5, R6 és R7 hidrogén-, haiogénatomot, kisszénatomszámú aikil-, kisszénatomszámú alkoxi-, halogén-kisszénatomszámú aikil- vagy fenilcsoportot jelent és az R5, R6 és R7 szubsztituenseknek legalább egyike hidrogén- vagy halogénatomtól eltérő jelentésű; R4 kisszénatomszámú alkilcsoport, m=l vagy 2 és X halogénatom vagy (8) általános képletű csoport, ahol R8 hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport és R9 hidrogénatom, kisszénatomszámú alkilcsoport vagy (9) általános képletű csoport, mely utóbbiban R-\ R6 és R7 jelentése a fenti. Sajátos (IV) és (V) általános képletű szililvegyületek a következők; trimetil-klór-szilán, hexametil-diszilazán, trietil-klór-szilán, metil-triklór-sziián, dimetil-klór-szilán, trietii-bróm-szilán, tri-n-propil-klór-izílán, metil-dietil-klór-szilán, difnetil-etil-klór-Szilán, dimétil-terc-butil-klór-szílán, fenil-dimetíl-bróm-szilán, benzii-metil-etil-klór-szilán, fenil-etil-metil-klór-szilán, trifenil-klór-szilán, trifenil-fluor-szilan, tri-o-tolil-klór-szilán, tri-p-dimetil-amino-fenil-kiór-szilán, N-etil-trietil-szilil-amin, hexaetil-diszilazán, trifenil-szilil-amin, tri-n-propíl-szilil-amin, tetraetíl-dímfetíi-diszilazán, hexafenil-diszilazán, hexa-p-tolil-diszilazán és hasonlók. Hasznosak a hexaalkil-ciklotriszilazánok és oktaalkil-ciklotetraszilazánok is. Továbbá alkalmas szililező reagensek a szilil-amidok [mint trialkil-szilil-acetamidok és bisz(trialkíl-szilil)-acetamídok], sziiil-karbamidok (mint trimetil-szilil-karbamid) és szilil-ureidok. Trimetil-szilil-imidazol is alkalmazható. Előnyben részesített szililcsoport a trimetil-szilil-csoport, melyet előnyösen hexametil-diszilazán, bisz(trimetil-szilil)-acetamid, trimetil-szílil-acetamid és trimetil-klór-szilán szililező reagens segítségévei, legelőnyösebben hexametil-diszilazánnal vezetünk be. Ha olyan poliszililezett kanamicin A kiindulóanyagot használunk, amely a 6'-aminocsoporton szililcsoporttól eltérő blokkoló csoportot tartalmaz; az ilyen kiíndufóanyagokat a kívánt 6'-N-blokkolt kanamicin A vagy B poliszililezésével, vagy a kívánt 6'-N-blokkoló csoportnak a poliszililezett kanamicin A-ba vagy B-be való bevitelével állíthatjuk elő.' " ” ’ ” ' A szililcsoportnak szerves vegyületekbe — beleértve bizonyos amino-glükozidokat — való bevitelére ismert módszerek állnak rendelkezésre. Poliszililezett kanamicinek (melyek a 6'-aminocsoporton szililcsoporttól különböző blokkoló csoportot tartalmaznak) önmagukban ismert módszerekkel, vagy e leírásban közöltek szerint állíthatók elő. A leírásban használt „poliszililezett kanamicin A" meghatározás olyan kanamicin A-t jelent, amely a molekulában 2—10 szililcsoportot tartalmaz, így a poliszililezett kanamicin A vagy B meghatározás nem foglalja magában a perszililezett kanamicin A-t vagy B-t, melyek molekulájukban 11 szitilcsoportot is tartalmazhatnak. A poliszililezett kanamicin kiinduióanyagokban (melyek a 6'-aminocsoporton szililcsoporttól különböző blokkolócsoportot tartalmaznak) a szililcsoportok pontos száma (vagy helye) nem ismeretes. Azt találtuk, hogy úgy az alulszililezés, mint a túlszililezés csökkenti a kívánt termék kitermelését és fokozza az egyéb termékek keletkezését. Durva alul- vagy felülszílilezés esetében egyáltalán nem, vagy csak kis mennyiségben keletkezik a kívánt termék. A kívánt termék maximális kitermelését biztosító szililezési fok az acilezésnél használt reagensek természetétől függ. A legelőnyösebb szililezési fokkal járó reagenskombináció rutin kísérletekkel könnyen meghatározható. Ha l-N-[L-(—)-y-amino-a-hidroxi-butiril]-kanamicin A-t úgy állítunk elő, hogy poliszililezett kanamicin A-t L-(—)-y-benzil-oxi-karbonil-amino-x-hidroxi-vajsav N-hidroxi-szukcinimid-észterével aciiezünk acetonos oldatban, jó kitermeléssel állítjuk elő a kívánt terméket olyan poliszililezett kanamicin A-ból kiindulva, melyet körülbelül 4—5,5 mól hexametil-diszilazánnal állítunk elő per mól kanamicin A. Nagyobb vagy kisebb menynyiségű hexametil-diszilazán is használható, de a kívánt termék kitermelése a soron következő acilező művelet során jelentősen csökken. A fenti eljáráshoz előnyösen 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
