179665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ACTH-fragmensek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR SZABADALMI 179665 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS ifii Bejelentés napja: 1977. VII. 12. (AQ—449) Nemzetközi osztályozás: Elsőbbsége: 1976. VII. 12.(76.07683) Hollandia C 07 C 103/52 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. IV. 28. Megjelent: 1984. 11. 29. Szabadalmi Täf Feltalálók: Szabadalmas: Greven Hendrik Marie vegyész, Heesch, AKZO N. V. Arnhem, Hollandia dr. de Wied David vegyész, Bilthoven, Hollandia Eljárás új ACTH-fragmensek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás pszichofarmakológiailag aktív új peptid-származékok (ACTH-fragmensek) előállítására. A szóbanforgó vegyületek a feltételes megfutamodási magatartás (védekezési reakció) extinkcióját (megszüntetését) gátolják és ennek eredményeképpen kiválóan alkalmasak olyan szellemi fogyatékosságok kezelésére, amelyeknél az agyműködést kell stimulálni, így például szenilitás esetében. A találmány továbbá ezeket a vegyületeket (peptideket vagy származékait) hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. Az European Journal of Pharmacology 2, 14 (1967) folyóiratból ismert, hogy a természetes adrenokortikotrop hormon (ACTH) és még inkább bizonyos peptid fragmentumai késleltetik az ún. „feltételes megfutamodási magatartás” (védekezési reakció) extinkcióját. Különösen az ACTH 4—10 aminosav-szekvenciája az a legkisebb peptid fragmentum, amely olyan hatásosnak bizonyult, mint maga az ACTH. A 3 853 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból azonban kitűnik, hogy nem lényeges a teljes 4—10 ACTH aminosav-szekvencia a pszichofarmakológiai hatás eléréséhez, hanem egy sokkal rövidebb peptidnek, például a 4—6 ACTH-nak tulajdonítható a hatás. Továbbá megállapítható, hogy az N-terminális L-Met aminosavat hatáscsökkenés nélkül helyettesíthetjük D-Met, L- vagy D-Met( ^O), L- vagy D-Met( - 02), dezamino-Met, dezamino-Met(^O), dezamino-Met (—► 02) vagy a H2N—Q—C=0 képletű csoporttal — 2 ahol O I—6 szénatomos flkilidéncsoport vagy 1—6 szénatomos alkiléncsoport. p A 3 856 770 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírják, hogy ha az eredeti 4—10 5 ACTH peptid -L-Trp-Gly—OH C-terminális peptid maradékát -L-Phe—OH, L-Phe-Gly—OH, fenilalkilamino- vagy (3-indoliI)-alkiJamino képletű csoportok egyikével helyettesítjük, megnő a pszichofarmakológiai aktivitás. 10 A 3 842 064 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban arról írnak, hogy a pszichofarmakológiai hatás jelentősen megnő, ha az eredeti 4—10 ACTH peptid L-arginin aminosavját (L-Arg) (vagy a fenti szabadalmi leírások valamelyikében szereplő rnó- 15 dosított peptidekben) levő aminosavat D-iizinnel (D-Lys) helyettesítjük. A fenti amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban szereplő egyik legaktívabb pepiidet a következő rövidítéssel jelöljük : 20 4—9 ACTH, 4-L-Met(—- O), 8-D-Lys, 9-L-Phe, ez a peptid az eredeti 4—8 ACTH-hoz képest a 4, 8 és 9 helyzetben változott a fenti szabadalmi leírásokban hatáserősödéssel összefüggésben. A H-L-Met(0)-L-Glu-L-His-L-Phe-D-Lys-L-Phe- 25 —OH képletű peptid mintegy ezerszer hatásosabbnak bizonyult, mint a változatlan 4—9 ACTH. Azt találtuk, hogy ennek a 4—9 ACTH peptidnek a fragmentjeí: 4-L-Met( -- O), 8-D-Lys, 9-L-Phe, azaz az L-Phe-D?0 Lys-L-Phe fragment önmagában is okoz bizonyos 179665
