179644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkaptoacil-prolinok új acetál és tioacetál-származékainak előállítására
7 1796/4 8 így olvadáspontja 182—184° (179°-on zsugorodik), [a]p = —21° (c= 1, etanol). 8,4 g ciklohexilaminsót 40 ml etilacetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót keverjük, lehűtjük, és 40 ml 1 n sósavval kezeljük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes 5 fázist 3x40 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert — a végén 0,2 Torr nyomáson — elpárologtatjuk. A szirupszerű maradékot, amely kristályosodni kezd, éter alatt dörzsöljük, majd az étert elpárologtat- 10 juk. 6,4 g (42%) csaknem színtelen N-benziloxikarbonil-4,4-etiléndioxi-L-prolint kapunk, a termék olvadáspontja 101—103° (98°-op zsugorodik), [a]p=?= — 34° (c=l, kloroform). d) 4,4-Etiléndioxi-L-prolin 3.2 g (0,0104 mól) N-benziloxikarboni|-4,4-etilén.dioxi-L-prolint metanol—víz (2: 1) 100 ml keverékében feloldunk, és az oldatot 1 g 5%-os palládium/szén katalizátor hozzáadásával Parr hidrogénezőben 6 Órán át rázzuk. Ezután a katalizátort nitrogénáramban kihűtjük, metanollal moss.uk, és. az egyesített szűrleteket — % végén 0,1—0,2 nun nyoipá^on bepárpljuk. 1,7 g (94%) színtelen szilárd terméket kapunk, ez a 4,4-etiIéndipxi-L-prplín, amelynek olvadáspontja bomlás közben 245— 247°, [a]^= —32° (c=0,5, metanol—víz 1 : 1). e) [7(S),8S]-7-[3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxopropil]-l,4--dioxa-7-azaspiro-[4,4]nonán-8-karbonsav 3.2 g (0,0185 mpl) 4,4-etyéndioxi-L-prolint 50 ml vízben feloldunk, az oldatot 5°-ra lehűtjük, és keverés, közben részletekben szilárd nátriumkarbonátot adunk hozzá, untig a pH-értéke 8,5 lesz. Ezijtán a keverés és a 35 hűtés folytatása mellett részletekben hozzáadjuk 3,7 g (0,020 mól) D-3-acetiltio-2-metilpropanoilkÍorid, 5 nj|f éterrel készített oldatot, miközben a pH-értékét 25%-ps nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával (kb. 14 ml) 8,5-ep tartjuk. IV4 óra múlva a? oldatot 50 ml etil- 4Q acetáttal kezeljük, az oldatot keverjük, lehűtjük, és 2,0 pH-érték eléréséig 1: 1 hígítású sósavval elővigyázatosan megsavanyítjuk, nátriumkloridda! tçlitjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert — a végén 0,2 Torr nyomáson — elpárologtatjuk. A szjlárd maradékot éter alatt dörzsöljük, és az étert elpárologtatjuk. 5,9 g (100%) [7(S).,8S]-7-[3-(acctiltip)-2-metil-1-oxopropilj-1,4-dipxa-7-azaspiro[4,4]npnán-8,-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 108—1,(1°. A terméket dicikiphexil.uminsóvá alakítjuk úgy, hogy 70mletilaegtátban 3,4 gdiciklohexj,(amint,adunkhozzá. Az oldatot beoltjuk és dörzsöljük;, a kristályos, sp. kiválik, ezt 95 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, Akjte.r- 55, mêlés 6,7 g, a termék, olvadáspontja 187—18.9° (184°-o,n zsugorodik), [aj^ = — 59° (c=l, etanol). Ä diciklqhexilaminspt átalakítjuk a szabad savvá, úgy, hogy a sót etilacetátban sguszpendáljuk, 75 mj 1Q%-qs, káliúmhidrogénszulfát-o1,dat.ta1l kez£ljük és Nyerjük,, amíg két réteget kapunk. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes, fázist 4x75 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 4,1 g színtelen termést kapunk, ez a [7(S),8Sj-7-[3-(acetiItio)-2-metil-l-oxppropilj-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non.án-8-karbonsav, amelynek olvadáspontja 120—Í22° (117°-on zsugorodik), fa]p=? = -118° (c=l, etanol). A benzoiltio-analóg [a]“ értéke —105° (c = 1, etanol). 2- példá [7(S,),8S]-7-(3-Merkapto-2-met il-1-oxopropil)-1,4--diox.a-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbonsav 8,5 ml tömény ammóniumhidroxid 20 ml vízzel készített hideg oldatán argont vezetünk keresztül. Ezután hozzáadunk az lej példa szerint előállított 4,0 g 15 (0,013 mól) [7(S),8S]-7-[3-(aceti!tiq)-2-meti!-l-oxopropil]-l,4-di.oxa-7-azaspiro[4,4jnonän-8-karbonsavat, és az çlegyet jégfürdőhen néhány percig, majd szobahőmérsékleten argona(moszférában, 2 órán át keverjük- Az oldatot 3Q ml etilacetáttal kezeljük, lehűtjük, keverjük, és 2Q 16 ml 1 : 1 hígítású sósavval megsavanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 2x30 ml etilacetáttal extraháljuk, az etiLaeetátos extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. [7(S),8Sl-7-(3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)- 25 -l,4-dioxa-7-azaspiro[4,41nonán-8-karbonsavat kapunk szilárd maradék formájában- A terméket éter alatt dörzsöljük, majd az étert elpárologtatjuk. A terméket ezután 3fi ml hexánnal eldörzsöljük, 1 órára lehűtjük, argonat.möszférában szűrjük, é.S vákuumban szárítjuk- 3Q 2,7 g színtelen, szilárd [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-metil-l-oxopropil)-l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán-8-karbo tisa vat kapunk, amelynek olvadáspontja 131—133° (125°-on zsugorodik), [ajp = — 66° (c=l, etanol). 3. példa (S)-1-[(3-A.c.çtiltio)-2-metil- l-oxopropil]-4,4-d.imetpxi-L-proJin a) N-Benzilpxtkarbonil-4,4-dimetoxi-L-prolin--mçti.lészter Az 1. példa szerint előállított 7,8 g (0,03 mól) N- 45 -benziloxikarbpnU-4-oxp-L-prolint 60 ml metanolban, feloldunk, és az oldatot keverés közben 96 m.l trimetil-ortoformiáttal, majd 0,6 ml tömény kénsavval kezeljük, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A halványsárga oldatot keverjük, 1,5 g káliumkarbp- 5Q ná(tal kezeljük,, majd 3.0 ml vizet adunk hozzá, és az oldószer nagyrészét ro.tàçiôs bepárlpban eltávolítjuk- így szirupps maradékót kapunk, amit 3,0 ipl vízzel és 30 ml kloroformmal rázunk. Miután a fázisokat szétválasztottuk, a vizes fázist 3 x 3j0 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 45 ml teletett nátriumklprid-pldattal mossuk, és magnéziumsz.ulfátpn szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 8,4 g (88,%) N-benziloxikarbonil-4,4-dimetpxi-E-prpJlin-metilésztert kapunk-6Q, b) N-BenziloxikarbopiL-4,4-dimetpxi-L-prp.lin Az a) rész szerint, elő,állított 8,4 g (0,026 mól) észtert 80 ml metanolban feloldjuk, az oldathoz — 1—h4=-on 18 ml (0,036 mól) 2 n nátriumhidroxid-oldatot csepeg- 65 tétünk, és a reakciókeveréket 1 órán áj 0°-on éjszakán át 4,
