179631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(O-metoxi-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán 2-ol két optikailag aktív izomerjére való szétválasztására
5 179631 6 A kikristályosodott terméket (3,5 kg) 15 liter kloroformban oldjuk és keverés közben 1,28 liter 36%-os HCl-el kezeljük. A vizet elkülönítjük és utána 2,5 kg Na?S04-et adunk hozzá, majd szűréssel elkülönítjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 28 liter 9/1 arányú etilacetát/95J-os EtOH-elegybő! kikristályosítjuk és így 3,8 kg (—)moprolol-hidrokloridot kapunk. Op.: 124—125 C°. [a]= —16,8+0,2 (c=5 abszolút EtOH). 8,3 kg (+)moproloI-L(+)gIutamátot kétszer átkristályosítunk 60/30/10 arányú izopropanol/McOH/vízeíegyből és így 6,6 kg sót kapunk, amely 173—174 C°-on olvad. [a] +7 (c=l, MeOH). 6,5 kg só 20 liter víz és 10 liter kloroform elegyével készített szuszpenzióját 10 Cc-on meglúgosítjuk 40%-os nátriumhidroxid-oldaftal. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A szilárd maradékot etilacetátból kikristályosítjuk és így 3,25 kg (-f-)moprololt kapunk, amely 78—80 C°-on olvad. [z]=5,75 ±0,2 (c=5, abszolút EtOH). Ezt a terméket hidrokloridsóvá alakítjuk és etilacetát/etilalkohol elegyből kikristályosítjuk a megfelelő balraforgató izomerre megadott módon és így a következő jellemzőkkel rendelkező terméket kapunk: Op.: 124— 125 C°. [a]=17,0 +0,2 (c=5, abszolút EtOH). A találmány kiterjed gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek különösen ß-adrcnerg receptor blokkoló szerek és hatóanyagként a moprolol tiszta balraforgató antipódját tartalmazzák. A (—)moprolol-bázist terápiás célra alkalmazható sóvá alakíthatjuk olymódon, hogy a bázist olyan szervetlen vagy szerves sóval kezeljük, amely alkalmas ilyen célokra. A (—)moprolol-hidrokIorid (C^HjjNOj.HCl) olvadáspontja 124—125 C\ Gyógyászati alkalmazásra a (—)moprolol-hidrokloridot tabletták cukor- vagy filmbevonatú tabletták, pilulák, oldatok, fiolák, kúpok, cseppek, szemkenőcsök kemény- és lágyzselatin kapszulák alakjában készítjük el, amelyek elnyújtott hatású és normál hatású formák lehetnek és az egyes dózisok 5—250 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az adagolási formákat a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott módon megfelelő vivőanyagok vagy segédanyagok alkalmazásával állítjuk elő. A következőkben két kiviteli példán bemutatjuk a gyógyszerészeti adagolási formák készítését, de más készítésmódok is ismertek a szakterületen. 2. példa 375 g balraforgató moprolol-hidroklorid, 775 g keményítő, 1200 g mikrokristályos cellulóz és 100 g talkum elegyét szitán átengedjük és utána óvatosan összekeverjük kétszer desztillált vízzel. A kapott keveréket granuláljuk, majd kemencében 50 C°-on szárítjuk. A granulátumot kis lyukbőségű szitán átengedjük, utána szárítjuk és az összsúlyra számítva 2%-nál több magnéziumsztearátot adunk hozzá, ezt követően az egészet alaposan összekeverjük és 500 mg-os tablettákat sajtolunk belőle, amelyek 75 mg hatóanyagot tartalmaznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3. példa 15 g balraforgató morpolol-hidrokloridot feloldunk körülbelül 2 liter kétszer desztillált vízben és 48 g nátriumkloridot külön feloldunk ugyancsak körülbelül 2 liter kétszer desztillált vízben. A két oldatot egyesítjük és lassú ütemben keverés közben hozzáadunk 60 ml 10%-os Esteril-t. Az egészet kétszer desztillált vízzel 6000 m!-re egészítjük ki és utána aszeptikus körülmények között szűrjük. A szűrt oldatot nitrogéngáz légkörben sárga-üvegfiolákba töltjük, amelyek mindegyike 2 ml. Mindegyik fiola 5 mg hatóanyagot tartalmaz. A fiolákat ezután autoklávban 30 percig 110 C°-on sterilizáljuk. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyeinek a közelebbi bemutatása érdekében három diagramot csatolunk, amelyek érzéstelenített kutyákkal végzett kísérletek eredményeit szemléltetik. Ezek a diagramok bizonyos 0,25 ug/kg/perc izoproterenol intravénás infúzióját követően kialakult adrenerg ß-receptorok stimulációjának köszönhető hemodinamikus hatásainak a racém mopronollal, ennek balraforgató optikai izomerjével és jobbraforgató optikai izomerjével elért gátlását mutatják be. Az 1. ábra a pulzusszám növekedését mutatja, amely izoproterenol fenti adagban való beadása után jelentkezik 0,5 mg/kg racém moprolol (pontozott vonal), 0,25 mg/kg balraforgató moprolol (folytonos vonal) és 0,25 mg/kg jobbraforgató moprolol (szaggatott vonal) duodenális beadása esetén. Hasonlóan a 2. ábra a hemodinamikus paraméter ídP'j — növekedését, a 3. ábra pedig a diastolés artériás dtj vérnyomás csökkenését szemlélteti izoproterenol fenti adagban való beadása után, valamint racém moprololnak és a tiszta optikai izomerjeinek a fent megadott dózisokban történt beadását követően. Ezek a görbék három kísérlet átlagát mutatják mindegyik vizsgált anyag esetében. A diagramok vizsgálatánál látható, hogy a fent bemutatott hemodinamikus hatásokra kifejtett gátlás, amely az izoproterenollal kiváltott ß-adrenerg receptorok stimulációjának köszönhető, különösen kifejezett a balraforgató formára, adagtól függően, és nagyon kifejezett korrelációs együtthatóval (P < 0,01) rendelkeznek 0,25, 0,0625 és 0,125 mg/kg balraforgató moprolol-adagoknál, A csatolt diagramból látható a jobbraforgató optikai izomer résznél csaknem teljesen hiányzó ß-blokkolo aktivitás. A balraforgató moprolol ß-blokkolo aktivitására vonatkozó vizsgálatoknál nem tekinthetünk el attól, hogy a jobbraforgató izomer ilyen hatásának a hiányát összefüggésbe ne hozzuk a toxicitással. A következő táblázatban megadjuk az egyes izomerek és a racém termék LD50 értékeit. Vegyület moprolol ( ± ) moprolol (—) moprolol (+) I. táblázat Halálos adag 50 (LD50) egérnél 712 mg/kg állatsúly 605 mg/kg állatsúly 720 mg/kg állatsúly 3
